ТРОФОБЛАСТИЧЕСКИЕ ОПУХОЛИ (ТРОФОБЛАСТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ): ХОРИОНЭПИТЕЛИОМА

Хорионэпителиома представляет собой наиболее злокачественную опухоль, развивающуюся из элементов хориона. Хорионэпителиома растет в виде узла, располагающегося чаще в верхней половине тела матки, нередко в одном из углов ее.
Хорионэпителиома развивается у 50% больных, перенесших пузырный занос. Частота пузырного заноса составляет один случай на 500 — 1000, хорионэпителиомы — на 50 000—60 000 беременностей.
Этиология хорионэпителиомы неизвестна. Существовала инфекционная теория заболевания, но было установлено, что нередко наблюдаемая высокая температура является результатом присоединившейся септической инфекции и всасывания токсических продуктов некроза. Данных, которые могли бы указать на вирусную теорию, не имеется. Считают, что в крови беременной женщины находится особый нитолитический фермент — синцитиолизин, который в нормальных условиях способствует растворению циркулирующих в крови беременной (а иногда и врастающих в стенку матки) элементов хориона.
Снижение цитолитической способности при избыточном поступлении хо-риальньтх элементов, обладающих значительным пролиферативным ростом, и является, по мнению некоторых авторов, причиной развития хорионэпителиомы. Известна связь опухоли с беременностью и пузырным заносом, известны также гормональные сдвиги при данной опухоли. При внутривенном введении беременным собакам больших доз гонадотропных гормонов у последних наступает чрезмерное разрастание синцития с деструктивным ростом ворсинок хориона с врастанием в мышечную оболочку матки и вены.
Хорионэпителиома возникает чаще после пузырного заноса, реже—-после аборта или родов. Латентный период — время от конца последней беременности до развития опухоли, колеблется от 3 недель до 20 лет. Возраст больных колеблется от 17 до 60 лет. Хорионэпителиома чаще развивается у повторно беременных.
Гистологически опухоль состоит из клеток Лангганса, инвазивного хориального эпителия. Группы клеток Лангганса могут располагаться альвеолами, которые окружены слоем синцития и как бы заключены в сеточку. Эта форма хорионэпителиомы называется типичной. Окраска узла на разрезе темно-багровая (цвет плаценты на разрезе), консистенция очень мягкая, неравномерная.
При так называемой атипичной форме хорионэпителиомы клеток Лангганса нет, имеются лишь синнитиальные элементы, которые инфильтрируют ткани органа. По злокачественности не отличаются друг от друга.
Опухоль не имеет стромы и своих сосудов. Элементы ее прорастают в кровеносные сосуды (при этом погибает эндотелий стенки сосуда), инфильтрируют их стенку, последняя некротизируется и надрывается, обусловливая кровоизлияние и тромбоз сосуда. Хорионэпителиома способна давать гематогенные метастазы в различные органы: легкие, печень, почки, головной мозг, селезенку, а также влагалище. Разнообразная и ранняя клиника метастазов дала основание называть хорионэпителиому болезнью метастазов.
Клиника. Для хорионэпителиомы характерны кровянистые выделения из матки или влагалища различной интенсивности. Позже, а иногда и одновременно появляется боль внизу живота или других участках тела (при метастазах в легкие, печень, мозг), повышение температуры тела (септическое состояние в результате присоединения инфекции, чаще стафилококка), головная боль, рвота, тошнота, кашель с мокротой или сухой.
Диагностика хорионэпителиомы основывается на данных:
1) анамнеза: кровянистые выделения из матки, появляющиеся после удаления пузырного заноса, после аборта или родов, тошнота, рвота, нередко выделение молозива, боль внизу живота, кашель, высокая температура тела;
2) гинекологического исследования: цианоз слизистой оболочки влагалища и влагалищной части шейки матки, ее разрыхление. При наличии метастазов во влагалище последние выступают в просвет влагалища в виде «темно-синего глазка» различной величины. Метастазы могут быть единичными или множественными. Матка различных размеров (от нормальной до 16—18 недель беременности), неравномерной консистенции, бугриста (внутристеночное расположение опухолевых очагов), подвижна, безболезненна. Переход процесса на околоматочную клетчатку делает матку неподвижной, инфицирование хорионэпителиомы сопровождается болью внизу живота и еысокой температурой (39—40° С), а иногда септическим состоянием, как при септическом (криминальном) аборте.
При подслизистом расположении опухоли матка имеет округлую форму, тестоватую консистенцию. Распад опухоли самопроизвольный (некробиоз) или под влиянием химиотерапии, сопровождается выделениями цвета малинового желе. Длительные кровопотери, интоксикация при хорионэпителиоме ведут к анемизации и угнетению гемопоэза.
Кровянистые выделения, появляющиеся в различные сроки после удаления пузырного заноса, аборта или родов, являются прямым показанием к выскабливанию слизистой оболочки матки;
3) гормонального исследования: определение хорионического гонадотро-пина, что является наиболее достоверным тестом в диагностике заболевания. Реакции Ашгейма — Дондека и Гал-ли — Майнини позволяют определить количество экскретируемого гормона не менее 1700—2500 ME в 1 л мочи. При меньшей биологической активности опухоли эти реакции несостоятельны, что следует учитывать при гормональном контроле во время лечения и последующего диспансерного наблюдения.
Хорионэпителиома экскретирует две фракции хорионического гонадотропи-на: биологически активную и иммуноло-гически активную. Последняя определяется с помощью иммунологической
реакции торможения гемагглютинации, позволяющей определить суммарное количество хорионического гонадотропина.
А. А. Давиденко предлагает проводить реакцию Галли — Майнини с нативной и кипяченой мочой. Термостабильный гонадотропин обнаруживается почти у половины больных хорионэпителиомой. Для качественного и количественного выявления хорионического гонадотропина можно также пользоваться реакцией гравимун-тест;
4) рентгенологического исследования: учитывая частое метастазирование хорионэпителиомы в легкие, при подозрении на хорионэпителиому необходима рентгенография легких. Метастазы могут быть солитарными, единичными или множественными, пневмониеподобны-ми или в виде «снежной пурги»;
5) пневмогинекографии: увеличение и смещение матки, деформация ее полости, иглообразные или булавовидные выпячивания контуров, импрегнация стенки матки контрастным веществом или локальное истончение ее, нарушение проходимости маточных труб. Увеличение тени яичников указывает на наличие лютеиновых кист;
6) ангиографии: асимметрия, извилистость и расширение маточных артерий, расширение и деформация внутри-стеночных сосудов, контрастирование мелких сосудов, капилляров и сосудистых полостей, наличие артерио-венозных анастамозов, задержка контрастного вещества в опухоли, расширение дренирующих вен. Ангиография в динамике позволяет судить об эффективности консервативного лечения и регрессе опухоли;
7) цитологического исследования: результат часто положительный при аспирации содержимого полости матки и отрицательный при аспирации содержимого влагалища;
8) гистологического исследования соскобов из матки —- основного метода диагностики. Следует помнить, что при внутристеночном или подсерозном расположении опухоли гистологическое исследование соскоба полости матки может быть ложноотрицательным. Нередки ошибки и при исследовании соскоба из матки после аборта или удаления пузыр-ного заноса в ранние сроки. Поэтому диагноз заболевания должен ставиться с учетом данных клинического, гормонального, рентгенологического и гистологического исследований.
Выскабливание слизистой оболочки матки, особенно повторное, должно проводиться по строгим показаниям; оно может способствовать диссеминированию опухоли;
9) радиоизотопного исследования, проводимого в основном с целью топической диагностики поражения печени и почек. Это исследование позволяет точно определить локализацию метастаза в печени и почках при размерах его больше 2—3 см в диаметре. Кроме того, определяется функциональная активность этих органов, что имеет большое значение при решении вопроса об эффективности химиотерапии.
Лечение при хорионэпителиоме начинается с химиотерапии. Назначают следующие химиопрепараты:
1) антифолиевые антиметаболиты — метотрексат и меркаптопурин. Метотрексат назначают пятидневными курсами по 20—25 мг в день перорально или внутривенно. После каждого курса лечения делают пяти-семидневный перерыв для восстановления гемопоэза. Меркаптопурин назначают по 200 мг в день одновременно с метотрексатом или в виде самостоятельного курса по 500—600 мг в день в течение 5 дней;
2) растительные алкалоиды: винбластин и винкристин. Винбластин назначают десятидневными курсами по 5 мг в день внутривенно. Интервалы между курсами 7—10 дней. Как правило, проводят не более 3 курсов. Винкристин назначают в возрастающих дозах внутривенно 1 раз в неделю, начиная с 0,5 мг и доводя до 3,5 мг однократно, всего на курс 8—12 мг;
3) противоопухолевые антибиотики; рубомицин — по 40—60 мг в день внутривенно в течение 5 дней, на курс 200— 300 мг. Перерыв между курсами 5— 7 дней (в зависимости от состояния гемопоэза), всего 5—6 курсов. Карминсмицин вводят по 10—16 мг внутривенно, на курс 75—80 мг.
С помощью химиотерапии можно добиться первичного излечения почти у половины больных хорионэпителиомой.
Параллельно с химиотерапией целесообразно проводить иммунотерапию ретроплацентарным гамма-глобулином, 2—3 курса (1 курс состоит из трех введений по 3—6—9 мл 1 раз в неделю).
Во время химиотерапии 2 раза в неделю определяют титр хорионического гонадотропина в моче, что позволяет установить чувствительность опухоли к применяемому химиопрепарату.
Хирургическое лечение при хорионэпителиоме показано при внутрибрюшном или наружном (не поддающемся консервативному лечению) кровотечении, симптомах угрожающего разрыва матки или острого живота (причиной последних может быть перекрут лютейновой кисты или разрыв ее); большой размер матки (свыше 12 недель, с наличием внутристеночных узлов); возраст больных свыше 40 лет; устойчивость опухоли к химиотерапии. Объем хирургического вмешательства зависит от степени распространения процесса. При отсутствии макроскопического поражения яичников показана экстирпация матки; при видимом поражении яичников — экстирпация матки с двусторонней овариоэктомией; при подозрении на поражение регионарных лимфоузлов — экстирпация матки с лимфаденэктомией или расширенная пангистерэктомия. При большой величине опухоли матки и подозрении на разрушение сосудов целесообразна перевязка внутренних подчревных артерий.
В послеоперационном периоде, даже при резком снижении титра хорионического гонадотропина, целесообразно с целью профилактики метастазов провести 4—5 курсов химиотерапии при регулярном гормональном и рентгенологическом контроле.
Химиотерапия сопровождается различными осложнениями. В процессе лечения антифолиевыми препаратами возможна лейкопения с гипо- или агранулоцитозом. Как следствие грануло-цитопении нередко развиваются ангина, язвенный стоматит, энтерит, колит Последний значительно чаще и в более тяжелой форме наблюдается при введении метотрексата через рот. Лечение часто сопровождается потерей аппетита, тошнотой, многократной рвотой. Нередко наблюдается частичная или полная аллопеция, конъюнктивит, токсический миозит. При лечении винбластином лейкопения более выражена, чем при лечении метотрексатом. Она сопровождается тяжелой агранулоцитарной ангиной, лимфаденитом. Нередко наблюдается токсический миокардит и полиневрит.
В связи с этим химиотерапию нужно проводить при строгом гематологическом контроле (ежедневный подсчет лейкоцитов, развернутый анализ крови не реже двух раз в неделю с исследованием тромбоцитов). При снижении количества лейкоцитов до 3000 в 1 мм3 лечение следует приостановить.
При назначении повторных курсов химиотерапии необходимо исследование пунктата костного мозга и его грануло-цитарного ряда. Только эти исследования дают объективную информацию о состоянии гемопоэза.
Для профилактики выраженных нарушений гемопоэза химиотерапию необходимо проводить на фоне гемостимулирующей терапии (гемотрансфузия свежей крови, введение лейкоцитной массы, препаратов железа, натрия нуклеината, витаминов — тиамина, рибофлавина, пиридоксина, цианокобаламина, аскорбиновой кислоты, оксигенотерапия).
Лучевая терапия при хорионэпителиоме должна применяться строго обоснованно и локализованно. Это обусловлено тем, что опухоль очень часто и рано дает метастазы в отдаленные органы и назначение лучевой терапии, обладающей иммунодепрессивным действием, без знания локализации метастазов недопустимо. Инволюция облучаемого очага может сопровождаться прогрессированием недоступных облучению опухолей.
Поэтому, только убедившись в точности расположения хорионэпителиомы, назначают прицельную лучевую терапию, которая является весьма эффективной.
При хорионэпителиоме применяют как андрогены (тестостерона пропионат — 1 мл 5% раствора, тестенат — 1 мл 10% раствора, сустанон -250 — 1 мл), так и эстрогены. Эстрогены (эстрадиола дипропионат или синэстерол) назначают в больших дозах — по 200 000— 300 000 ME ежедневно на протяжении двух недель для подавления фоллику-лостимулирующей и лютеинизирующей функций гипофиза.
Все больные пузырным заносом и хорионэпителиомой должны находиться на диспансерном учете. Контрольные обследования (клиническое, гормональное, рентгенологическое и др.) проводят в течение первых 2—3 лет через каждые 2 месяца, особенно при излечении консервативным путем. Больные пузырным заносом после лечения состоят на диспансерном учете 3 года.
У больных хорионэпителиомой рецидивы заболевания в первичном органе или отдаленные метастазы наблюдаются через 9 и даже 12 лет после первичного и противорецидивного лечения. Это свидетельствует о том, что больных хорионэпителиомой не следует снимать с учета, необходимо строгое диспансерное наблюдение их (не реже 1 раза в 2—3 месяца) в течение не менее 5 лет. В дальнейшем сроки клинического, гормонального и рентгенологического исследований могут измениться.