Интерферон альфа
Интерферон альфа / Интерферон альфа-2a / Интерферон альфа-2b / Interferon alpha / Interferon alpha-2a / Interferon alpha-2b
Интерферон альфа - иммуномодулятор, противовирусное и противоопухолевое средство. Интерферон альфа ингибирует репликацию и транскрипцию вирусов и хламидий. Обладает антипролиферативным действием, препятствуют пролиферации клеток, в особенности опухолевых. Позволяет "нормализовать" неопластическую трансформацию клеток и ингибировать опухолевый рост. Благодаря иммуномодулирующей активности, происходит нормализация иммунного статуса.
Лекарственные формы:
- Раствор для инъекций (порошок для приготовления раствора для инъекций).
- Свечи (суппозитории).
- Раствор для приема внутрь (порошок для приготовления раствора для приема внутрь).
- Мазь.
- Раствор для местного применения (порошок для приготовления раствора); назальные капли; глазные капли.
- Интерферон альфа
Интерферон альфа - иммуномодулятор, противовирусное и противоопухолевое средство. Биологическая активность интерферонов проявляется посредством связывания их со специфическими мембранными рецепторами клеток. Связавшись с мембранными рецепторами клетки, интерферон инициирует комплекс последовательных внутриклеточных реакций, приводящих к индукции ряда ферментов.
Препараты интерферона альфа могут включать:
- смесь различных подтипов альфа-интерферона (например, интерферон лейкоцитарный человеческий);
- интерферон альфа-2a (например, гиаферон, инфагель, реаферон-ЕС, роферон А);
- интерферон альфа-2b (например, альтевир, герпферон, гриппферон, интрон А, интераль).
- Интерферон альфа-2b в отличие от интерферона альфа-2a имеет аргинин в положении 23.
- противовирусное (грипп, герпес, гепатит и др.);
- антибактериальное (бактериостатическое) против смешанных инфекций;
- противоопухолевое и антипролиферативное;
- иммуномодулирующее (нормализует иммунный статус);
- иммуностимулирующее (усиливает иммунный ответ);
- противовоспалительное.
Интерферон альфа ингибирует репликацию и транскрипцию вирусов и хламидий.
Оказывает противовирусное действие, индуцируя в клетках состояние резистентности к вирусным инфекциям и модулируя ответную реакцию иммунной системы, направленную на нейтрализацию вирусов или уничтожение инфицированных ими клеток.
Механизм противовирусного действия интерферона альфа заключается в создании защитных механизмов в неинфицированных вирусом клетках. Связываясь со специфическими рецепторами на поверхности клетки, интерферон альфа изменяет свойства мембраны клетки, предотвращает адгезию и проникновение вируса внутрь клетки, Антипролиферативное действие Интерферона альфа обусловлено прямыми механизмами, вызывающими изменения в цитоскелете и мембране клетки, регулирующими процессы дифференциации и клеточного метаболизма, которые, в свою очередь, препятствуют пролиферации клеток, в особенности опухолевых. Индуцирует экспрессию некоторых онкогенов (myc, sys, ras), что позволяет "нормализовать" неопластическую трансформацию клеток и, тем самым, ингибировать опухолевый рост. В опухолевых клетках человека, обработанных интерфероном альфа, достоверно уменьшается синтез ДНК, РНК и белка. Интерферон альфа обладает действием на ряд опухолей человека in vitro и подавляет рост некоторых ксенотрансплантатов опухолей человека у "голых" мышей. In vivo антипролиферативная активность интерферона альфа изучалась на таких опухолях, как мукоидная карцинома молочной железы и аденокарцинома слепой и поперечноободочной кишок, а также предстательной железы. Степень антипролиферативной активности варьирует.
Благодаря иммуномодулирующей активности Интерферона альфа, происходит нормализация иммунного статуса. Интерферона альфа обусловлено стимулированием активности макрофагов (фагоцитарной активности) и естественных киллерных клеток (NK-клетки). Стимулирует процесс презентации антигена макрофагами иммунокомпетентным клеткам. Естественные киллерные клетки участвуют в иммунном ответе организма на опухолевые клетки. Под воздействием интерферона альфа в организме усиливается активность Т-хелперов, цитотоксических T-лимфоцитов, экспресся антигенов МНС I и II типа, а также интенсивность дифференцировки В-лимфоцитов. Активизация лейкоцитов обеспечивает их активное участие в ликвидации первичных патологических очагов и обеспечивает восстановление продукции секреторного иммуноглобулина А.
Препараты интерферона альфа могут приводить к появлению антител к интерферону, что, как следствие, снижает их лечебный эффект.
Фармакокинетика:
При внутривенном введении интерферона альфа (0,5-6 млн ME) здоровым добровольцам интерферон в сыворотке крови регистрировался в считанные минуты и достигал максимума на 15-20 минуте. Однако, при таком способе введения интерферон достаточно быстро исчезал из крови: через 1,5-2 ч в сыворотке обнаруживались лишь его следы (4-8 МЕ/мл).
После внутримышечного или подкожного введения интерферона альфа (0,5-3 млн ME) скорость абсорбции из места введения неравномерна, осуществляется практически полностью. Концентрация в сыворотке крови как здоровых добровольцев, так и больных онкозаболеваниями, имеет индивидуальные различия. Максимальная концентрация в сыворотке достигается через 4-8 ч. T1/2 - 4-12 ч. Сохраняется в циркулирующем русле около 24 ч. В системном кровотоке распространяется 70 - 80% введенной дозы. После однократного внутримышечного введения интерферона альфа больным с метастазирующим раком и с хроническим гепатитом В фармакокинетические показатели аналогичны таковым у здоровых добровольцев. Внутримышечное введение многократных (2 раза в день в течение 14 дней) доз интерферона альфа приводило к возрастанию концентрации интерферона в сыворотке крови в 2-2,5 раза по сравнению с таковой после одноразовой дозы.
При вагинальном или ректальном применении интерферон альфа всасывается через слизистую оболочку, поступает в окружающие ткани, в лимфатическую систему, обеспечивая системное действие. Также за счет частичной фиксации на клетках слизистой оболочки оказывает местное действие. Ректальное применение способствует более длительной циркуляции интерферона в крови, чем при внутривенном или внутримышечном введении. Снижение уровня сывороточного интерферона через 12 часов после введения обусловливает необходимость его повторного введения.
Гематоэнцефалический барьер является серьезной преградой для проникновения интерферона в спинно-мозговую жидкость, в том числе к головному мозгу. Это препятствие преодолевается при введении препарата непосредственно в цереброспинальную жидкость (субдурально).
Основным путем выведения альфа-интерферона является почечный катаболизм. Печеночный метаболизм и выведение с желчью представляют собой менее важные пути элиминации. Частично Интерферон альфа выводится в неизменном виде через почки. Не кумулирует.
Показания к применению Интерферона альфа, раствора для инъекций:
при инфекционных заболеваниях (гепатит В, В+D, С, остроконечные кондиломы и ларингопапилломатоз, энцефалит и менингоэнцефалит, конъюнктивит, кератоконъюнктивит, цитомегаловирусная инфекция, герпес, хламидиоз, уреаплазмоз, токсоплазмоз, простатит), онкологических заболеваниях (острый лимфобластный лейкоз, волосатоклеточный лейкоз, неходжкинская лимфома, кожная Т-клеточная лимфома, грибовидный микоз и синдром Сезари, хронический миелолейкоз, множественная миелома, тромбоцитоз, саркома Капоши на фоне СПИДа, карцинома почки, рак яичников, поверхностный рак мочевого пузыря, злокачественная меланома, базально-клеточная карцинома кожи), других заболеваниях (ювенильный ревматоидный артрит, рассеянный склероз).
Парентерально - п/к, в/м, в/к:Инфекционные заболевания:
острый гепатит В; В+D (дельта);
хронический активный гепатит В; В+D (дельта), в т.ч. с циррозом печени (положительный по HBV-ДНК, ДНК-полимеразе или HBeAg);
хронический гепатит В, осложненный гломерулонефритом;
хронический гепатит С (гепатит "ни А, ни В", положительный по HCV-PHK, антителам к вирусу гепатита С);
остроконечные кондиломы (кандиломатоз); внутритканевое введение;
респираторный папилломатоз гортани - ларингопапилломатоз (со следующего дня после удаления папиллом);
энцефалит и менингоэнцефалит: вирусный (клещевой, гриппозный, аденовирусный, энтеровирусный, герпетический, паротитный), вирусно-бактериальный и микоплазменный;
вирусный конъюнктивит, кератоконъюнктивит, кератит, кератоувеит;
цитомегаловирусная инфекция;
герпес (в т.ч. хроническая рецидивирующая инфекция, в т.ч. половая и генерализованная формы), хламидиоз, уреаплазмоз, токсоплазмоз, простатит различной этиологии;
гнойно-септические послеоперационные осложнения.
Онкологические заболевания:
Новообразования лимфатической системы и системы кроветворения:
острый лимфобластный лейкоз у детей (в период ремиссии после окончания индуктивной химиотерапии - на 4-5 мес ремиссии);
волосатоклеточный лейкоз (трихолейкоз);
неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности;
кожная Т-клеточная лимфома;
грибовидный микоз и синдром Сезари (язвенная стадия); внутритканевое введение;
хронический миелолейкоз и миелофиброз;
множественная миелома (генерализованная форма миеломной болезни);
ретикулосаркома;
первичный (эссенциальный) и вторичный (при миелопролиферативных заболеваниях) тромбоцитоз.
Солидные опухоли:
саркома Капоши на фоне СПИДа (у пациентов, не имеющих в анамнезе острых инфекций);
карцинома (рак) почки (в т.ч. при метастазах в легкие);
рак яичников;
поверхностный рак мочевого пузыря (ползущая форма и карцинома in situ); внутрипузырное введение;
злокачественная меланома; адъювантная терапия у пациентов, которым произведено удаление опухоли; при риске рецидива;
базально-клеточная карцинома (рак) кожи (поверхностная и узелково-язвенная формы); внутритканевое введение;
плоскоклеточный рак кожи.
Другие заболевания:
ювенильный ревматоидный артрит;
рассеянный склероз.
Показания к применению Интерферон альфа, суппозитории:
в комплексном лечении различных инфекционно-воспалительных заболеваний (пневмония, менингит, пиелонефрит, гепатит В, С, D, герпетическая инфекция, цитомегаловирусная инфекция, хламидиоз, уреаплазмоз, микоплазмоз, кандидоз, гарднереллез, трихомониаз, папилломатоз, простатит).
Суппозитории (ректальные, вагинальные):Применяют в комплексном лечении различных инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных (недоношенных), детей и взрослых (в том числе беременных женщин):
В терапии новорожденных (недоношенных) детей:
ОРВИ;
пневмония различной этиологии (бактериальная, вирусная, хламидийная);
менингит;
сепсис;
специфическая внутриутробная инфекция: хламидиоз, герпес, цитомегаловирусная инфекция, уреаплазмоз, энтеровирусные инфекции, висцеральный кандидоз, микоплазмоз.
Для лечения беременных женщин:
ОРВИ;
пиелонефрит;
бронхопневмония;
хронические неспецифические заболевания легких;
урогенитальная инфекция (хламидиоз, генитальный герпес, цитомегаловирусная инфекция, уреаплазмоз, трихомониаз, гарднереллез, папилломавирусная инфекция, бактериальный вагиноз, рецидивирующий вагинальный кандидоз, микоплазмоз).
Для лечения острых и хронических вирусных гепатитов В, С, D у детей и взрослых, а также в терапии хронических вирусных гепатитов выраженной степени активности и цирроза печени с применением плазмафереза и гемосорбции.
При инфекционно-воспалительных заболеваниях урогенитального тракта (в составе комплексной терапии):
герпетическая инфекция, в т.ч. хроническая рецидивирующая инфекция - половая (генитальный герпес) и генерализованная формы;
хламидиоз;
уреаплазмоз;
микоплазмоз;
рецидивирующий вагинальный кандидоз;
гарднереллез;
трихомониаз;
папилломавирусные инфекции;
бактериальный вагиноз;
эрозии шейки матки;
цервицит;
вульвовагинит;
бартолинит;
аднексит;
простатит различной этиологии;
уретрит;
баланит;
баланопостит.
Кроме того, применяется в терапии:
токсоплазмоза, цитомегаловирусной инфекции у взрослых и детей;
вирусассоциированных гломерулонефритов у детей;
пиелонефритов и гломерулонефритов у детей;
кишечного дисбактериоза у детей;
ювенильного ревматоидного артрита;
менингеальной формы клещевого энцефалита;
гнойно-септических послеоперационных осложнений;
различных форм эпидемического паротита у детей;
локазованной формы дифтерии у детей;
цервикальных эндометриозов у женщин;
геморрагической лихорадки с почечным синдромом;
вторичных клеточных иммунодефицитных состояний.
Показания к применению Интерферона альфа, внутрь применяют при остром и хроническом гепатите В.
Внутрь:
острый гепатит В;
хронический гепатит В (в активной и неактивной репликативных формах);
хронический гепатит В (осложненный гломерулонефритом в составе комплексной терапии);
аллергический риноконъюнктивит, атопическая бронхиальная астма - при проведении специфической иммунотерапии для дополнительной иммуномодуляции.
Местно:
Показания к применению Интерферона альфа, интраназально применяется при гриппе, ОРВИ.
Интраназально:
грипп;
ОРВИ (лечение и профилактика).
Показания к применению Интерферона альфа, конъюнктивально - при вирусных заболеваниях глаз (кератит, кератоувеит, конъюнктивит), вызываемые Herpes simplex и Herpes zoster.
Конъюнктивально:
вирусные заболевания глаз (кератит, кератоувеит, конъюнктивит), вызываемые Herpes simplex и Herpes zoster.
Наружно:
Показания к применению Интерферона альфа, наружно в виде мази - для лечения поражений кожи и слизистых, вызванных вирусами герпеса.
Мазь применяют для лечения поражений кожи и слизистых, вызванных инфицированием человека вирусами герпеса, обычно клинически проявляемых в виде везикулярных высыпаний. Первичная репродукция вируса герпеса происходит в эпителии слизистой оболочки рта, глотки или гениталий. Мазь эффективна при лечении:
простого и опоясывающего герпеса;
рецидивирующего герпеса лица;
острого герпетического стоматита;
герпетического гингивита (воспаление десен);
рецидивирующего герпеса гениталий.
Способ применения и дозы:
Парентерально - п/к, в/м, в/к (в очаг и под очаг поражения):
Дозы и длительность приема устанавливают индивидуально с учетом нозологической формы и тяжести заболевания и корригируют в соответствии с индивидуальной реакцией пациента.
Для приготовления раствора для подкожного и внутримышечного введения порошок растворяют стерильной водой для инъекций непосредственно перед введением: в 1 мл при внутримышечном введении и введении в очаг, в 5 мл при субконъюнктивальном введении.
Препараты для парентерального введения следует визуально проверить на прозрачность перед введением.
Чаще вводят в/м или п/к от 1 до 12 млн. МЕ; кратность применения варьирует от 3 раз в неделю до ежедневного назначения.
Максимальные дозы (12 млн. МЕ или более) рекомендуется вводить в/в капельно медленно (в течение 30-60 мин), необходимую дозу препарата разводят в 50 мл физиологического раствора.
Наиболее рациональными являются внутримышечные инъекции в дозах от 3 до 5 млн. ME с длительностью лечебных курсов при острых вирусных или бактериальных инфекциях в течение 5-10 дней; при онкологических заболеваниях курсы лечения длятся в течение месяцев и даже лет.
Для поддерживающей терапии, назначаемой подкожно, пациент может вводить лекарство сам, руководствуясь инструкцией врача. Подкожное введение особенно рекомендуется больным с тромбоцитопенией или больным с риском кровотечений. Пациентам с количеством тромбоцитов менее 50000 в мм^3 следует сменить внутримышечное введение на подкожное.
При определенных заболеваниях (например, при остроконечных кондиломах) возможно комбинированное системное и местное применение раствора Интерферона альфа.
Если отмечено развитие побочных эффектов на введение интерферона альфа при любом методе введения, следует уменьшить дозу (на 50%) или прервать лечение до исчезновения побочных реакций. Если побочные реакции развиваются на фоне сниженной дозы или заболевание прогрессирует, следует отказаться от терапии.
Пациентам с высокой пирогенной реакцией (39°С и выше) на введение Интерферона альфа рекомендуется одновременное применение парацетамола или индометацина.
Острый лимфобластный лейкоз у детей:
В периоде ремиссии после окончания индуктивной химиотерапии (на 4-5-м месяце ремиссии) - по 1 млн. ME 1 раз в неделю в течение 6 месяцев, затем 1 раз в 2 недели в течение 24 месяцев. Одновременно проводят поддерживающую химиотерапию.
Волосатоклеточный лейкоз:
Рекомендуемая начальная доза - по 3 млн. МЕ п/к или в/м ежедневно (в течение 2 месяцев); поддерживающая (после нормализации гемограммы) - 1-3 млн. МЕ 3 раза в неделю (6 месяцев и более). Нормализация разных гематологических показателей обычно наступает через 2 месяца от начала терапии. При непереносимости начальную дозу уменьшают до 1.5 млн. МЕ три раза в неделю. Минимальная эффективная доза за курс лечения не установлена (~ 420-600 млн. ME). Продолжительность лечения: больные должны получать лечение на протяжении 6 месяцев, после чего врач должен решить, следует ли продолжить терапию (при наличии положительного эффекта) или прекратить ее (при его отсутствии). Лечение проводилось до 20 месяцев подряд. Оптимальная продолжительность терапии при волосатоклеточном лейкозе не установлена. Уровень гемоглобина, количество тромбоцитов, гранулоцитов и волосатых клеток в периферической крови и в костном мозге следует мониторировать в течение всего периода лечения. Если отмечается улучшение гематологических показателей, терапию следует продолжить, пока лабораторные показатели будут оставаться стабильными около 3 месяцев. Возобновление терапии интерфероном альфа у пациентов, которым лечение по каким-то причинам было прервано, приводит к улучшению состояния более чем в 90% случаев. Предварительная спленэктомия замедляет скорость развития терапевтического эффекта Интерферона альфа.
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности:
При назначении дополнительно к химиотерапии (с лучевой терапией или без нее) интерферон альфа удлиняет безрецидивную выживаемость и выживаемость без прогрессирования. Интерферон альфа следует назначать как поддерживающую терапию после стандартной химиотерапии (с лучевой терапией или без нее). Начальная доза - 3 млн. МЕ (или 5 млн. МЕ/м^2) 3 раза в неделю в течение не менее 12 месяцев. Лечение нужно начинать как можно раньше при улучшении состояния больного, обычно через 4-6 недель после химио- и лучевой терапии. Можно также назначать одновременно с традиционными схемами химиотерапии (например, в комбинации с циклофосфамидом, преднизолоном, винкристином и доксорубицином) по 3 млн. МЕ (или 5 млн. МЕ/м^2) п/к или в/м с 22 по 26 день каждого 28-дневного цикла. В таком случае лечение интерфероном альфа можно начинать одновременно с химиотерапией.
Кожная Т-клеточная лимфома (КТКЛ):
Интерферон альфа может оказывать эффект у больных прогрессирующей кожной Т-клеточной лимфомой, в том числе рефрактерной к традиционной терапии. Начальная доза (у больных старше 18 лет) - 3 млн. МЕ п/к или в/м ежедневно; дозу увеличивают в течение 12 недель до максимальной дозы, составляющей 18 млн. МЕ ежедневно. Рекомендуется увеличивать дозу по следующей схеме: 1-3-й день - 3 млн. МЕ в сутки, 4-6-й день - 9 млн. МЕ в сутки, 7-84 день - 18 млн. МЕ в сутки. Продолжительность лечения: больные должны получать Интерферон альфа не менее 8 недель, предпочтительно - 12 недель, после чего врач должен решить, следует ли продолжить терапию (при наличии положительного эффекта) или прекратить ее (при его отсутствии). По окончании 3 месяцев переходят на поддерживающее лечение: по 6-12 млн. МЕ 3 раза в неделю. Лечение проводилось до 40 месяцев подряд. Оптимальная продолжительность лечения интерфероном альфа при КТКЛ не установлена. У больных, положительно реагирующих на лечение, его надо продолжать не менее 12 месяцев, чтобы максимально увеличить вероятность достижения полной ремиссии и повысить вероятность длительной ремиссии. Примерно у 40% больных с КТКЛ объективного противоопухолевого эффекта добиться не удается. Частичная ремиссия наблюдается обычно в пределах 3 месяцев лечения, а полная - в пределах 6 месяцев, хотя иногда для достижения наилучшего эффекта требуется 12 месяцев терапии.
Грибовидный микоз и синдром Сезари:
Интерферон альфа индуцирует клиническую регрессию язв, когда вводится в ткань в дозе 1 или 2 млн. МЕ 3 раза в неделю в течение 4 недель. Участок или участки введения следует обработать ватным тампоном со спиртом. При введении игла должна находиться в положении почти параллельном поверхности кожи. Интерферон альфа вводят в поверхностный слой дермы ниже пятна или язвы, используется тонкая игла (30 калибр) и шприц объемом 1 мл. Следует избегать более глубокого (подкожного) введения лекарства. Необходимо повторять данную процедуру 3 раза в неделю в течение 4 недель, в общей сложности 12 инъекций в очаг поражения. После достижения клинического эффекта назначают поддерживающую терапию по 3 млн. ME один раз в неделю в течение 6-7 недель. Иногда целесообразно чередовать внутримышечное введение Интерферона альфа по 3 млн. ME и внутриочаговое по 2 млн. ME в течение 10 дней. У больных эритродермической стадией грибовидного микоза при повышении температуры свыше 39°С и в случае обострения процесса введение Интерферона альфа следует прекратить.
Хронический миелолейкоз (ХМЛ):
Интерферон альфа показан для лечения больных в хронической стадии хронического миелолейкоза, положительных по филадельфийской хромосоме. Можно ли считать интерферон альфа препаратом, излечивающим данное заболевание, пока неясно. Исследования показали высокую вероятность положительного ответа на терапию интерфероном альфа у пациентов в хронической фазе заболевания, независимо от предшествующей терапии. В отличие от цитотоксической химиотерапии, интерферон альфа может привести к стабильной цитогенетической ремиссии, продолжающейся более 40 месяцев. Лечение в полной дозе следует начинать как можно раньше и продолжать до полной гематологической ремиссии. Начальная доза (у больных старше 18 лет) - 3 млн. МЕ (4-5 млн МЕ/м^2) п/к или в/м ежедневно, под контролем показателей общего анализа крови. Эту дозу увеличивают каждую неделю на протяжении 8-12 недель до максимальной дозы, составляющей 9 млн. МЕ/сут. Рекомендуется следующая схема постепенного увеличения дозы: 1-3-й день - 3 млн МЕ в сутки, 4-6-й день - 6 млн МЕ в сутки, 7-84-й день - 9 млн МЕ в сутки. У пациентов, чувствительных к терапии, гематологический ответ наблюдается через 2-3 месяца от начала лечения. Минимальная эффективная доза за курс лечения не установлена (~ 210-540 млн ME). Продолжительность лечения: больные должны получать Интерферон альфа не менее 8 недель, предпочтительно - 12 недель, после чего врач должен решить, следует ли продолжить терапию (при наличии эффекта) или прекратить ее (при отсутствии динамики гематологических показателей). При наличии клинического эффекта лечение продолжается до достижения полной гематологической ремиссии, но не дольше 18 месяцев. Всем больным с полной гематологической ремиссией следует продолжать лечение по 9 млн. МЕ в сутки (оптимальная доза) или 9 млн. МЕ три раза в неделю (минимальная доза), чтобы как можно скорее достичь цитогенетической ремиссии. Оптимальная продолжительность лечения хронического миелолейкоза интерфероном альфа не установлена, хотя есть наблюдения цитогенетической ремиссии длительностью 2 года после начала лечения. Эффективность, безопасность и оптимальные дозы интерферона альфа для детей с ХМЛ не установлены.
Тромбоцитоз часто сопровождает хронический миелолейкоз и является основным признаком эссенциальной тромбоцитемии. Клинически тяжелый тромбоцитоз проявляется большой частотой тяжелого тромботического диатеза. Интерферон альфа за несколько дней снижает число тромбоцитов, уменьшает частоту сопутствующих тромбогеморрагических осложнений и не обладает лейкозогенным потенциалом. Поэтому при лечении больных с чрезмерным тромбоцитозом