Комплексная терапия герпес-вирусных инфекций

ВИФЕРОН (суппозитории и гель) в комплексной терапии герпес-вирусных инфекций
                      А.А. Халдин*, Д.В. Баскакова*, А.Н. Васильев**
Кафедра  кожных  и  венерических  болезней (зав.- проф. О.Л.Иванов) лечебного  факультета  ГОУ ВПО  ММА  им. И.М.Сеченова  Росздрава*, Институт  доклинической  и  клинической  экспертизы  лекарственных  средств (дир. – А.Н.Васильев) Росздравнадзора**
Резюме: в статье представлены  собственные  данные   и   обзор имеющихся на сегодняшний день  исследований  эффективности  и  безопасности  применения  препарата  рекомбинантного альфа-2-интерферона «Виферон»  в форме суппозиториев и геля при заболеваниях  обусловленных  вирусами семейства герпеса.

Ключевые слова: простой герпес, ЦМВ, герпес зостер, рекомбинантный альфа-2-ИФ, терапия.

---

В  начале  60-х  годов  прошлого  столетия наружное  применение  человеческого  лейкоцитарного  интерферона (ЧЛИ)  явилось  значительной  вехой  в  терапии  рецидивов  ПГ. Первые  клинические  опыты  аппликаций  ЧЛИ  в  офтальмологии, а  затем  в  дерматологии  убедительно  показали  значительное  сокращение  длительности  обострения  вирусного  процесса, что  послужило  толчком  для  изучения  патогенеза  заболевания  и, в  последующем  формирования  иммунного направления  терапии  и  вторичной  профилактики  манифестаций  герпес-вирусной  инфекции. Однако  дороговизна  ЧЛИ  ограничивала  его  практическое использование. Ситуация  изменилась  после синтеза  рекомбинантных  генноинженерных  интерферонов (ИФ)  и  сегодня  препараты  этой  группы  достаточно  широко  применяются, как  парентерально, так  и  наружно.
     Наиболее  эффективными  средствами  для  местной  терапии  оказались  рекомбинантные  альфа-2-ИФ. По-видимому,  это  обусловлено  тем, что  именно  альфа-ИФ  играют  более  важную  роль при  санации  острой  вирусной  инфекции, которой  собственно  и  является  рецидив  ВПГ.
     Сегодня,  среди  данной  группы  препаратов,  особо  стоит  выделить  «Виферон», который  на  ряду,  с  парентеральной  формой  в  виде  ректальных  суппозиториев, имеет  две  наружные – мазь  и  гель.    
На сегодняшний день «Виферон» нашел применение в самых различных областях медицины: инфекционные болезни, акушерство и гинекология, педиатрия и неонатология, хирургия, гастроэнтерология, аллергология, дерматовенерология. (1, 2, 4, 8, 10)
Что касается кожных и венерических заболеваний, препарат показал прекрасные терапевтические результаты при патологиях, вызванных папилломавирусной инфекцией, вирусами семейства герпеса, ИППП, такими как хламидиоз, уреаплазмоз, микоплазмоз, в педиатрии – при герпетической экземе и даже атопическом дерматите
В частности, «Виферон» показал прекрасные результаты в качестве препарата для комплексной терапии заболеваний ассоциированных с вирусами семейства герпеса, причем как суппозитории, так и местная гелевая форма.

«Виферону» в форме суппозиториев в терапии заболеваний, вызванных вирусами семейства герпеса, посвящен целый ряд клинических исследований.

В 1999г. нами, совместно с Малиновской В.В., Бутовым Ю.С. и Полеско И.В. было проведено изучение клинической эффективности суппозиториев «Виферон».

Под наблюдением находилось 110 больных простым герпесом, 67 мужчин и 43 мужчины, в возрасте от 20 до 62 лет. Продолжительность заболевания составляла от 1 года до 7 лет. Течение вирусного процесса, в основном генитальной локализации, характеризовалось частыми, не менее 6 раз в год, обострениями, длительность которых, в среднем, составляла 14 дней.

Для определения оптимальной лечебной дозировки препарата при ПГ пациенты были разделены на 3 группы.

Первой группе, из 73 больных, «Виферон» назначался по 500 тыс. МЕ, второй, из 15 человек, - по 1 млн. МЕ, и третьей, составившей 22 пациента – по 1,5 млн. МЕ.

Независимо от дозы, препарат назначался по одному ректальному суппозиторию 2 раза в сутки через день в течение 6 месяцев. Во всех случаях лечение начиналось в начале очередного рецидива. На фоне проводимой терапии отмечалось быстрое купирование клинических проявлений обострения. Сроки регресса высыпаний в среднем снижались на 5-7 дней. Этот эффект был несколько более выражен при применении «Виферона» в дозе 1 и 1,5 млн. МЕ.
В результате клинического наблюдения больных в течение года после окончания терапии было отмечено, что «Виферон» при длительном применении оказывает также и профилактическое действие. Сокращение частоты рецидивов в 3-4 раза фиксировалось у 41,6% пациентов, получавших препарат по 500 тыс. МЕ и у 69% пациентов при его дозировке 1 или 1,5 млн. МЕ. (10)

Также исследователями было отмечено, что в случае развития очередного обострения оно не сопровождается общими продромальными явлениями, высыпания обычно занимают меньшую площадь, а продолжительность рецидива значительно сокращается. Был сделан вывод об оптимальной схеме назначения: 1 или 1,5 млн. МЕ по 1 свече per rectum 2 раза в сутки через день в течение месяца. (3)

Представляют большой интерес данные, полученные при применении препарата у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Так, Т.А. Набиев сообщает об опыте назначения суппозиториев «Виферон»  в составе комплексной терапии герпесвирусных поражений у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Под наблюдением находились 34 ВИЧ – инфицированных пациента со сроками заболевания от 1 года до 8 лет (от срока установления ВИЧ-инфекции).  Из них 24 мужчин,  10  женщин. Возраст больных колебался от 23 лет до 51года. Больные были на различных стадиях ВИЧ-инфекции. Все больные имели активные клинические проявления, вызванные различными типами герпесвирусов. Проявления орофациального герпеса наблюдались у 9 пациентов, генитального герпеса у 12 больных. Опоясывающий лишай (герпес зостер) с различной локализацией очагов и формами поражений наблюдался у 9 пациентов, в 2 случаях пациенты имели генерализованную форму простого пузырькового лишая. По одному случаю отмечались волосатая лейкоплакия языка и эпидемическая форма диссиминированной саркомы Капоши (СК). В группе больных с орофациальными и генитальными  поражениями наблюдались довольно частые рецидивы герпеса,  в среднем от 4–6 до 10–12 раз в год. Среди 9 пациентов с опоясывающим лишаем у 2 наблюдались повторные случаи данного заболевания. У 2 пациентов с генерализованной формой простого пузырькового лишая отмечались 3-х кратные рецидивы заболевания. Все больные, у которых за период ВИЧ инфицирования наблюдались рецидивы или другие формы герпетических поражений, неоднократно получали препараты ацикловира, антибиотико-,  витаминотерапию. Все больные совместно с традиционными методами терапии (антибиотики, витамины, анальгетики, дезинтоксикационные препараты, цитостатики при СК, наружно: анилиновые красители и противовирусные мази) получали ректальные суппозитории «Виферон – 4»  по 3 млн. ЕД/ в сутки  в течении 10 дней (на курс 30млн. ЕД). При СК курсовая доза «Виферона» составила 120 млн. ЕД /на  курс.

Включение в комплекс терапии препарата «Виферон-4» способствовало  укорочению сроков эпителизации, которая в среднем происходила через 10,6 ± 4,01 дней. При анализе сроков эпителизации эрозивно – язвенных очагов при различных формах герпетических поражений было выявлено, что регресс элементов при орофациальном герпесе наступал в среднем на 1,3 дня раньше, при генитальном на 4,8 дня, опоясывающим лишае на 14 дней и на 5,5 дня у пациентов с генерализованной формой простого пузырькового лишая по сравнению с больными, получавшими традиционные методы терапии. Наиболее выражена положительная динамика в сокращении сроков эпителизации в группе больных с опоясывающим лишаем, генерализованной формой простого пузырькового лишая и генитальным герпесом.

После включения в комплекс терапии «Виферона» (по выше указанной методике)  за период  наблюдения от 4 месяцев до 1  года у 78 % больных рецидивов заболевания выявлено не было. У 7 больных наблюдались рецидивы заболеваний,  но с удлинением межрецидивных сроков ремиссии.   В том числе рецидивы были отмечены через  3 месяца у 1 больной (рецидивы до лечения 1-2 раза в месяц в течение 2 лет), через 4 месяца у 3 больных (до лечения 1-2 раза в месяц в течении 1-2 лет), через 6 месяцев у 2 больных (ранее 1-2 раза в месяц в течении 2 лет) и через 1 год у 1 больного (с ранее рецидивами 1 раз в месяц в течении 3 лет).  Также наблюдалась выраженная динамика в сторону укорочения сроков болевого синдрома у пациентов с опоясывающим лишаем, которая в среднем составила 13,4 ± 4,03 дней, когда в обычных случаях болевой синдром имеет более продолжительный характер (до 25-30 и более дней). (6)

Серьезную проблему представляют герпесвирусные инфекции у беременных женщин в силу серьезного отрицательного влияния на исход беременности и родов. В Челябинской медицинской академии Е.В. Пахомова, О. К. Маркина и Е. Ю.Котлярова исследовали клиническую эффективность применения «Виферона» у беременных женщин страдающих цитомегаловирусной инфекцией и вирусом простого герпеса.

Ретроспективно проанализирована 1781 история женщин, проходивших лечение в ОПБ Клиники Челябинской Государственной медицинской академии  в 2005 году. Интерес представляли случаи носительства ЦМВ и/или ВПГ. Проведена оценка исходов беременности и родов, у данного контингента.

Женщины были разделены на группы:

1 группа - получившие лечение во время беременности, на различных сроках -34 женщины.
2 группа - не получившие лечение-7 женщин, у которых герпесвирусная инфекция была диагностирована на сроках 37-38 недель беременности  при поступлении на дородовую госпитализацию. Исследуемая группа – беременные и в последствии родившие женщины в возрасте от 18 до 39 лет, средний возраст которых составил 25,9 лет.
1-группа проходила лечение по методике разработанной на кафедре акушерства и гинекологии №1 ЧелГМА  2002 г., поэтапное лечение с 27 недель беременности, где на фоне базовой терапии, противовирусным препаратом герпесвирусных инфекций использовался - виферон. 34 пациентки получивших лечение по поводу герпесвирусных инфекций, проходили лечение вифероном в сроки с 28 по 34 неделю (виферон-1,150000 МЕ, в ректальных свечах), в сроки с 35 по 40 неделю гестации (виферон-2,500000МЕ, в ректальных свечах), от 3 до5 курсов.
В результате проведенного исследования получены следующие результаты:
Новорожденные от женщин, не получивших лечение герпесвирусных инфекций, имели более низкую оценку по шкале Апгар: в первой группе 2-5,9%,во второй 5-71,4%, также в данной группе есть случай антенатальной гибели плода;
Заболеваемость новорожденных в перинатально периоде у женщин, получавших лечение, составила 17.6%, тогда как у не лечившихся женщин – 100%;
Наиболее частыми во второй группе были респираторные нарушения, как у недоношенных новорожденных - 2 случая, так и доношенных новорожденных - 1 случай.  Новорожденные из этой группы прошли через отделения реанимации (ИВЛ в раннем неонатальном периоде, на фоне декомпенсированной дыхательной недостаточности), так же имело место реализации внутриутробного инфицирования, 30% новорожденных второй группы родились с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР). (7)

Тареева Т.Г., Антипова И.И., Малиновская В.В. и соавт. также изучали влияние интерферонотерапи на состояние и прогноз беременных женщин, страдающих цитамегаловирусной инфекцией и вирусом простого герпеса.

У 96 новорожденных в первый день жизни исследован интерфероновый статус, показатели клеточного и гуморального иммунитета, из них у 52 детей матери во время беременности получали терапию «Вифероном», у 44 – не получали лечения.

У женщин, получавших терапию «Вифероном», выявлено повышение содержания Т-лимфоцитова, CD-8 лимфоцитов, интеферона альфа и гамма, нормализация иммунорегуляторного индекса. В то же время у не лечившихся «Вифероном» женщин обнаружено снижение уровня интерферона альфа и повышение уровня интерферона гамма. В целом авторы сделали вывод, что применение «Виферона» во время беременности у инфицированных женщин приводит к нормализации фенотипических характеристик лимфоцитов, повышению HLA DR антигенной экспрессии и понижению антигенной стимуляции и числа естественных киллеров. В целом терапия «Вифероном» способствует улучшению протекания беременности, стимуляции противовирусного иммунитета, уменьшению частоты интрауретральных инфекций. (12)

Заслуживает внимания тот факт, что на фоне хронической герпетической инфекции, особенно в раннем детском возрасте и в перинатальный период, повышается частота острых респираторно-вирусных инфекций, что связывают с нарушением иммунного ответа, обусловленным влиянием вирусов семейства герпеса. (5)

Курбатова Г.П., Иванова В.В., Родионова О.В. и соавт. изучили влияние интерферонотерапии на течение ОРВИ у детей в возрасте от 1 месяца до 1,5 лет с перинатальной инфекцией (ЦМВ, простой герпес).

Терапию ИФ в течение 5 дней получали 40 детей с ОРВИ, как с бронхолегочными осложнениями так и при неосложненных формах. Группу сравнения составили 22 ребенка. Анализ показал, что использование препаратов интерферона при неосложненных ОРВИ, протекавших в том числе на фоне перинатальной герпетической инфекции, способствовало сокращению длительности температурной реакции, интоксикации, катарального синдрома, сокращению сроков лечения в среднем на 2,5 дня. При исследовании иммунного статуса выявлено повышение содержания альфа- и гамма-интерферона, общего пула лимфоцитов. (3)

Таким образом, практика применения препарата «Виферон» показывает его эффективность при заболеваниях, ассоциированных с вирусами семейства герпеса, позволяющую облегчить течение болезни, уменьшить число рецидивов и нормализовать иммунный статус, неизменно нарушающийся при хронической герпесвирусной инфекции. На этом основании Виферон может быть рекомендован к применению в комплексной терапии и профилактике заболеваний, вызванных или ассоциированных с вирусами семейства герпеса.

Местное использование препарата «Виферон» в форме геля в терапии заболеваний, вызванных вирусами герпеса, патогенетически обосновано. Таким обоснованием служат  проведенные  исследования  по  состоянию  местного  иммунитета  в  локусах  традиционных  высыпаний, а  также  изучение  биологии  вируса  при  формировании  пузырьковых  элементов. Так, в  ряде  работ  было  показано, что  на  ряду  с  системным  иммунодефицитом, лежащим  в  основе  реактивации  вируса  простого  герпеса (ВПГ), наблюдается  снижение  местной  резистентности  кожи  и  слизистых, материальным  субстратом  которого, главным   образом,   являются  В-  и Т- лимфоциты: макрофаги, нейтрофильные  лейкоциты  и  кератиноциты. Изучение  механизмов  персистенции  и  репликации  герпес-вирусной  инфекции  показали, что    возможно  полный  цикл  репродукции  ВПГ  и  выход  полноценных  вирионов  происходит  именно  в  эпителиальных  клетках, т.е.   в  процессе  формирования  везикул,  когда  возбудитель  проявляет  свое  цитопатическое  действие. Также в  ряде  работ при  электронной  микроскопии  гистологических  биоптатов  кожи были получены  данные о наличии  возбудителя  в  виде  провируса  в  местах традиционных  клинических  проявлений  в  период  ремиссии  заболевания. С  одной  стороны, этот  факт свидетельствует  в  пользу  динамической  теории  развития  рецидива  ПГ, а  с  другой,  полностью  обосновывает  необходимость  включения  местных  противовирусных  средств  в  комплексную  терапию  обострений  герпетического  процесса.

По рекомендациям российской  ассоциации «Герпес-Форум», назначение местных противовирусных средств целесообразно в качестве дополнительного компонента к системной противовирусной терапии, начиная с момента появления предвестников рецидива. Монотерапия же наружными средствами, целесообразна только при обращении пациента на высоте обострения, с целью сокращения длительности кожных проявлений вирусного процесса

Существуют данные об оценке клинической эффективности этих средств, по  результатам   собственных  исследований.

Уже  пилотные  наблюдения  лечения 50  пациентов  с  различной  локализацией  заболевания мазевой  формой  показали  очень  высокую  клиническую  эффективность  этого  препарата. Ее  назначение  на  ранних  сроках  рецидива  инфекции  позволяло  достигать  полного  регресса  кожных  высыпаний  в  течение  3-х, максимум  4-х  дней,  притом, что  обычно  длительность  обострения  достигала по  группе 8 – 10  дней.

Позднее нами была апробирована и гелевая форма «Виферона». Под амбулаторным наблюдением  находилось  60  пациентов (из  них  34  женщины  и  26  мужчин) с лабиальной (30),  генитальной (25)  и  глютеальной (5)  локализацией  ПГ. Длительность  заболевания  колебалась  от  1  года  до  6  лет, а  частота  рецидивов от  7  до  20  дней  составляла  в  среднем  4 -6  раз  в  год.
   Сроки  назначения  лечения  зависели  от  момента  обращения  больного, но  всегда  приходились  на  2 – 4-ый  день  развития  клинической  симптоматики. Гель  назначался  4  раза  в  день (в  период  бодрствования)  на  пораженные  участки  кожи  или  видимые  слизистые.
     В результате наблюдения отмечена крайне выраженная положительная динамика стихания субъективной местной симптоматики, которая полностью купировалась к концу первых  суток лечения. Сроки  же  регресса  кожных  высыпаний  были  сравнимы  с  таковыми  при  лечении  «Виферон»-мазью  и  составляли  в  среднем  3 – 4  дня. Однако  необходимо  отметить, что  несколько  человек, которые  до  этого  применяли  мазь, отметили  более  быстрое  исчезновение  сыпи  при  использовании  геля. Лечение  все  больные  переносили  хорошо,  и  каких-либо  кожных  реакций  не  наблюдалось. Как было  отмечено нами, немаловажным  аспектом местного  применения  интерферонов  является  и  то, что  к  ним  не  развивается  резистентности. Это, в  частности,  подтверждается  и  нашим  наблюдением  больных,  которые  в  течение  долгого  времени  использовали  «Виферон»  для  купирования очередных  обострений  ПГ  с  неизменно   хорошим  результатом. (9, 11)

Список литературы:
1.     Иванов О.Л., Халдин А.А., Самгин М.А. Рациональный выбор терапии простого герпеса. Учебное пособие. //М., 2002
2.    Козлова В.И., Кузнецов В.П.,, Пухнер А.Ф. – Терапевтическая  активность  человеческого  лейкоцитарного  интерферона  при  лечении  вирусных  заболеваний  гениталий. Акушерство  и  гинекология, № 10, 1972, с. 40 – 41
3.    Курбатова Г.П.,  Иванова В.В., Родионова А.В. Препараты интерферона в терапии острых респираторно-вирусных и перинатальных инфекций у детей. – Экспериментально-клинические исследования применения рекомбинантного а-2в интерферона (Виферона): Руководство для врачей (Под ред. Малиновской В.В, Романцова М.Г.). – М., 1997. – 75 стр. – с. 63-64
4.    Малиновская В.В., Деленян Н.В. и соавт. Виферон. Руководство для врачей. – М. - 2004
5.    Малиновская В.В., Учайкин В.Ф. и соавт. О применении Виферона для лечения и профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний в педиатрической и акушерской практике. Информационное письмо. – М., 1999
6.    Набиев Т.А.,  Давидян М.И. Виферон в комплексном лечении герпесвирусных поражений у вич - инфицированных пациентов. - Рос. журн. кожн. и венерич. Болезней. -  2006, № 2 (прил.) -  с. 37 – 40
7.    Пахомова Е.В.,  Маркина О.К. Опыт использования Виферона при герпесвирусных инфекциях у женщин: исходы беременности и родов. Герпес. - № 2 – 2008г.
8.    Потекаев Н.С., Константинов А.В., Вильнер В.Л. – Опыт  лечения  интерфероном  пузырькового  и  опоясывающего  герпеса. Актуальные  вопросы  вирусных  инфекций. Институт  полиомиелита  и  вирусных  энцефалитов РАМН,  М. , 1965, с. 390 – 391
9. Халдин А.А., Полеско И.В. Алгоритм терапии обострений и вторичной профилактики простого герпеса вифероном. – Герпес. - №1, 2006. – с. 58-59
10.Халдин А.А., Самгин М.А. Простой герпес. Дерматологические аспекты. – М.: МЕДпресс-инорм, 2002. – 160с.
11.Халдин А.А., Самгин М.А., Баскакова Д.В., Васильев А.Н. Местная терапия простого герпеса: PRO   и  CONTRA. – Герпес. - № 2, 2007
12. Tareeva TG. Antipova I.I. Malinovskaya VV, Suskova VS, Abaeva ZR, Axenov AN. Immune and Interferon Status in Newborns after Viferon Treatment of Pregnant Women with Cytomegalovirus and Herpes Infection. // Russ J Immunol. – 2000. -  Jul;5(2):193-202.
Источник: Виферон (суппозитории и гель) в комлексной терапии герпес-вирусных инфекций