Lactobacillus reuteri Клиническое исследование

Lactobacillus reuteri (Американская коллекция типовых культур - штамм 55730) в сравнении с симетиконом в лечении колики у младенцев: проспективное рандомизированное исследование

ЦЕЛЬ. Цель исследования - проверить гипотезу о том, что пероральный прием Lactobacillus reuteri в ходе проспективного рандомизированного исследования уменьшает симптоматику колики у младенцев.

МЕТОДЫ. 90 младенцев с коликами, находившихся на грудном вскармливании, были рандомизированы для приема либо пробиотика L reuteri (108 живых бактерий в день), либо симетикона (60 мг в день) ежедневно в течение 28 дней. Матери избегали приема в пищу коровьего молока. Родители младенцев отслеживали среднюю суточную продолжительность плача и побочные эффекты при помощи опросника.

РЕЗУЛЬТАТЫ. 83 младенца завершили исследование: 41 в группе приема пробиотика и 42 в группе приема симетикона. Младенцы были сходны по гестационному возрасту, весу при рождении, полу и продолжительности плача в начале исследования. Медиана суточной продолжительности плача в группе приема пробиотика и в группе приема симетикона на седьмой день составила 159 минут в день и 177 минут в день соответственно, на 28 день - 51 минуту в день и 145 минут в день. На 28 день 39 пациентов (95%) ответили на лечение в группе приема пробиотиков и 3 пациента (7%) - в группе приема симетикона. Побочных эффектов выявлено не было.

ВЫВОДЫ. В течение 1 недели терапии L reuteri в нашей когорте уменьшились симптомы колик по сравнению с терапией симетиконом, что говорит о возможном значении пробиотиков в лечении младенческой колики.

Младенческая колика - одна из наиболее распространенных проблем среди детей в первые 3 месяца жизни; ей подвержены от 3% до 28% новорожденных. Для нее характерен поведенческий синдром, проявляющийся приступообразным, избыточным, безутешным плачем без определенной причины.1,2Согласно определению, данному et al,3младенца с коликой можно описать так: "ребенок, сытый и не страдающий другими заболеваниями, у которого наблюдаются приступы возбуждения, беспокойство или плач, продолжающиеся в общей сложности три часа в день, более трех дней в неделю в течение трех недель”.

Хотя младенческая колика хорошо описана и доставляет значительные неудобства как родителям, так и педиатрам, ее патогенез остается неясным, несмотря на 40 лет исследований в этой области.4Имеющиеся данные позволяют предположить, что это патологическое состояние вызывается множеством независимых друг от друга причин. Младенческую колику приписывают трудному темпераменту ребенка,5неадекватному или недолжному отношению матери к младенцу или материнской заботе,6нарушениям функции желудочно-кишечного тракта,7-9временной относительной недостаточности лактазы10и аллергическим реакциям, например, при воздействии на ребенка белков коровьего молока, содержащихся в молочных смесях или грудном молоке.11-14Последние исследования показали, что воздействие табака курящей матери или отца на ребенка в течение беременности и после родов ассоциируется с избыточным плачем.15Более того, существует предположение о том, что курение ассоциируется с повышением уровня мотилина в крови и кишечнике,16а увеличение концентраций мотилина и грелина в кишечнике выше средних считается связанным с повышенным риском возникновения младенческой колики.17

Роль кишечной микрофлоры в данной проблеме возросла;18у страдающих коликами младенцев по сравнению со здоровыми было обнаружено сниженное количество лактобацилл.19,20Это соответствует результатам исследований Bjrkstén et al,21проведенных на детях с атопией, где подтверждается гипотеза о том, что младенческие колики часто связаны с пищевой аллергией, которая может вызывать первичную клиническую манифестацию атопических расстройств, особенно если аллергия выражена в тяжелой форме.22

Lactobacillus reuteri, одна из немногих эндогенных лактобацилл желудочно-кишечного тракта, безопасно используется у взрослых в течение многих лет в качестве пробиотической пищевой добавки, а последние данные продемонстрировали ее безопасность для новорожденных младенцев при долгосрочном добавлении ее к их пище.23Были наглядно продемонстрированы положительные эффекты этого пробиотика на кишечные расстройства (запор24и диарею25) и на защиту от инфекций,26а также ее способность модулировать иммунный ответ.27

аллергенам. Кишечная микрофлора может играть особую роль в этих процессах, поскольку это главная внешняя движущая сила в процессе развития иммунной системы после рождения.28 Мы решили проверить гипотезу о том, уменьшает ли "модуляция” кишечной микрофлоры пробиотиками (при их пероральном приеме) продолжительность плача, связанную с младенческими коликами.

Методы

Предмет и дизайн исследования

С апреля 2004 по май 2005 года 90 вскармливаемых грудью младенцев с диагнозом младенческой колики участвовали в исследовании на базе Научного отделения болезней детского и подросткового возраста (Детская больница Regina Margherita, Турин, Италия). В испытание были включены пациенты в возрасте от 21 до 90 дней, схожие по гестационному возрасту, с весом при рождении от 2500 до 4000 г и симптоматикой колики (более 3 часов плача более 3 дней в неделю), дебютировавшей за 6±1 дней до начала исследования. Все включенные в исследование младенцы находились исключительно на грудном вскармливании с целью уменьшения различий в составе их кишечной микрофлоры, вызываемых разным питанием, что может повлиять на ответную реакцию на пробиотик. Младенцы исключались из исследования, если у них имелись клинические проявления хронических заболеваний или желудочно-кишечных расстройств или если им назначались любые антибиотики или пробиотики в течение недели до начала исследования.

В данном проспективном рандомизированном исследовании младенцы, страдающие коликами, были рандомизированы для приема пробиотика L reuteri (Американская коллекция типовых культур - штамм 55730) или симетикона. L reuteri назначались в дозе 108 колониеобразующих единиц (5 капель коммерческой масляной суспензии) спустя 30 минут после кормления один раз в день в течение 28 дней. Эта масляная суспензия стабильна в течение 21 месяца при температуре от 20С до 80С (согласно документам производителя BioGaia AB, Стокгольм, Швеция). В ходе исследования родителям были даны инструкции хранить препарат в холодильнике, если он не используется. Симетикон назначался в дозировке 60 мг в сутки - 15 капель коммерческого раствора дважды в день после кормления в течение 28 дней. В начале исследования всех матерей попросили придерживаться диеты, исключавшей коровье молоко, йогурты, свежий сыр, сливки, масло и бисквиты. Приверженность к диете отслеживалась с помощью пищевого дневника. На 7, 14, 21 и 28 дни диета подвергалась проверке. Ведомственный комитет по этике одобрил протокол исследования; младенцы принимались в исследование после получения информированного письменного согласия от родителей.

Контрольные посещения

День, когда педиатр впервые осматривал младенца, был обозначен как день -1. Тогда каждый младенец проходил

медицинское обследование, а родителей опрашивали с целью получить исходные данные, касающиеся способа родоразрешения, веса при рождении, гестационного возраста и семейного анамнеза заболеваний желудочно-кишечного тракта и атопий. Считалось, что у младенца имеется атопией, если в его семье 1 и более членов (отец, мать и/или старший сибс) страдают атопической экземой, аллергическим ринитом или астмой. Кроме того, регистрировались любые симптомы атопического заболевания, возникавшие в ходе исследования. Родителей попросили фиксировать среднюю суточную продолжительность плача и число эпизодов колик в первый день после начала исследования, обозначенный как день 0. Доктор случайно распределял младенцев либо в группу исследования (L reuteri), либо в контрольную группу (симетикон) при помощи списка рандомизации, сгенерированного компьютером, подготовленного независимым субъектом из отделения. Рандомизационные номера были присвоены младенцам согласно последовательности приема испытуемых в исследование, и каждый из них получал L reuteri или симетикон напрямую из отделения. Прием исследуемого препарата начинался в день 1.

Родители получали информацию об исследовании в письменном виде; их просили записывать в структурированный дневник число эпизодов безутешного плача, информацию о консистенции и частоте стула, а также любые наблюдаемые побочные эффекты (например, запор или отрыжка) со дня 1 по день 28. Один из исследователей был всегда доступен для телефонной связи с целью помощи родителям с заполнением единообразной документации по случаям плача и для уверенности в том, что младенцы получают исследуемый препарат правильно. Каждый пациент повторно осматривался одним и тем же педиатром в дни 1, 7, 14, 21 и 28.Статистические анализы

Для оценки эффективности воздействия на младенческую колику, первичным критерием эффективности было сокращение средней суточной продолжительности плача (за период с начала исследования до окончания лечения) до значений, предложенных Wessel at al - менее 3 часов в день.3Вторичным критерием эффективности стало сравнение числа лиц, ответивших на лечение, с числом не ответивших на лечение в каждой группе на момент окончания лечения. Пациенты считались ответившими на лечение, если в ходе исследования у них наблюдалось уменьшение средней суточной продолжительности плача на 50%.

Размер выборки был рассчитан на основе расчета разницы между группами в виде 50-минутного снижения средней суточной продолжительности плача, которое считалось клинически достоверной разницей. При =0,05, =0,20 и приблизительном стандартном отклонении в 50 минут между группами, в каждую группу требовалось включить 22 пациента.

Стьюдента использовался для сравнения веса при рождении в исследуемых группах. Количественное соотношение ответивших на лечение к не ответившим на лечение в каждой группе сравнивалось при помощи критерия 2. Для всех контрольных групп значения P < 0,05 считались статистически достоверными. Данные представлены в виде медианы и диапазона значений. Доверительные интервалы для разницы между медианами были рассчитаны с помощью метода ступенчатого перехода от больших значений к малым с 10000 копий. Все статистические расчеты были выполнены с использованием коммерческого программного обеспечения (SPSS 12 [SPSS Inc, Чикаго, Иллинойс] и Resampling Procedures 1.3 [Кафедра психологии, Университет Вермонта, Берлингтон, Вермонт]).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Из 90 страдающих коликами, вскармливаемых грудью младенцев, начавших участвовать в исследовании, 45 были рандомизированы для приема L reuteri (пробиотика), а остальные 45 – для приема симетикона. Семь пациентов были исключены из исследования по следующим причинам: прервали грудное вскармливание (2 пациента), имелись симптомы гастроэзофагеального рефлюкса, купируемого антацидными препаратами (2 пациента), незавершенный дневник (1 пациент) и несколько пропущенных посещений врача (2 пациента). 83 младенца завершили исследования, 41 в группе лечения L reuteri и 42 в группе лечения симетиконом (Диаграмма 1). Ни один младенец не был исключен из исследования в связи с побочными эффектами терапии. Группы были схожи по возрасту, весу при рождении, полу, способу родоразрешения, семейному анамнезу атопий и заболеваний желудочно-кишечного тракта и воздействию курения (P > 0,05) (Таблица 1).

Медиана суточной продолжительности плача была схожа в двух группах лечения на день 0 (группа пробиотика: 197 минут в день; диапазон 180-276 минут в день; группа симетикона: 197 минут в день; диапазон 180-278 минут в день; P = 0,987) и на день 1 (группа пробиотика: 192 минуты в день; диапазон 107-273 минут в день; группа симетикона: 192 минуты в день; диапазон 107-278 минут в день; P = 0,753). У младенцев, получавших L reuteri, в сравнении с получавшими симетикон (177 минут в день; диапазон 38-241 минут в день; P = 0,005) было отмечено достоверное снижение ежедневной продолжительности плача к дню 7 (159 минут в день; диапазон 54-211 минут в день). К дням 14, 21 и 28, продолжительность плача в 2 группах лечения достоверно различалась (P < 0,001). В конце исследования (день 28), медиана продолжительности плача в группе пробиотика составляла 51 минуту в день (диапазон: 26-105 минут в день), по сравнению с 145 минутами в день (диапазон: 70-191 минута в день) в группе симетикона; разница составила 94 минуты в день (Таблица 2). К дню 28, 39 пациентов (95%) ответили на лечение в группе пробиотика и 3 пациента (7%) - в группе симетикона (Диаграмма 2).

СХЕМА 1 Диаграмма включения в исследование пациентов и хода исследования.