Витамин D и сахарный диабет: есть ли патогенетическая связь?

Калинченко С.Ю., Гусакова Д.А., Тюзиков И.А., Тишова Ю.А., Ворслов Л.О.

Кафедра эндокринологии ФПК МР РУДН (Москва);

НИИ Урологии им. Н.А. Лопаткина – филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России (Москва);

Клиника профессора Калинченко (Москва).

Введение

ВитаминD синтезируется в организме человека самостоятельно под действием ультрафиолетовых (УФ) лучей солнечного света, или поступает в организм с некоторыми продуктами питания, такими как рыбий жир, масло, яйца, молоко.

ВитаминD относится к группе жирорастворимых витаминов, однако не является собственно витамином в классическом смысле этого термина, поскольку оказывает многообразные биологические эффекты за счет взаимодействия со специфическими рецепторами, локализованными в клетках многих тканей и органов. В этом отношении активный метаболит витамина D ведет себя как истинный гормон, именно поэтому он получил второе название D-гормон. Витамин D, получаемый из продуктов питания и в виде пищевых добавок, а также образующийся при пребывании на солнце, биологически инертен. Для активации и превращения в активную форму D-гормона [1,25(ОН)2D] в организме должны пройти два процесса гидроксилирования. Таким образом, под термином «витамин D» мы понимаем целую группу биологически-активных веществ, куда входят инертный витамин D, получаемый из пищи и синтезированный в коже, промежуточная (транспортная или депо) форма и активный метаболит витамина D (Таблица 1).

Таблица 1. Формы витамина D

Наши традиционные представления о витамине D связаны, прежде всего, с его важной ролью в кальциево-фосфорном гомеостазе и влиянии на минеральную плотность костной ткани [1]. Однако, этим не ограничиваются биологические эффекты витамина D. Он также влияет и на другие физиологические процессы в организме, включающие модуляцию клеточного роста, нервно-мышечную проводимость, иммунитет и воспаление [12, 13]. В последнее время накоплен значительный материал о взаимосвязи дефицита витамина D с ожирением [14], инсулинрезистентностью [15], неблагоприятным влиянием на секрецию инсулина и толерантность к глюкозе [16]. Влияние витамина D на метаболизм костной тканиназывают «классическими» эффектами,а влияние на другие функции – «неклассическими» эффектами (Рисунок 1).

Следуя исторической традиции, в научной литературе витамин D до сих пор называют «витамином», несмотря на то, что в отличие от всех других витаминов, он не проявляет ни одного витаминоподобного свойства, так как, во-первых, не участвует подобно истинным витаминам как ко-фермент ни в одном биохимическом процессе; во-вторых, биологически не активен, и только за счет двухступенчатого метаболизма в организме превращается в активную гормональную форму; в–третьих, в организме к его активной форме [1,25(ОН)₂D] экспрессируются специализированные рецепторы, которых не имеет ни один из известных витаминов. Активированная витамином D молекула рецептора (VDR) взаимодействует с активаторами и репрессорами этого рецептора, оказывая комплексное воздействие на процессы транскрипции генома. Таким образом, VDR представляет собой «классический» стероидный рецептор, а активная форма витаминаD [1,25(ОН)₂D] – мощный стероидный гормон с уникальным спектром «неклассических» системных метаболических эффектов, который регулирует около 3% генома человека (несколько десятков тысяч генов) (Рисунок 1) [2].

Рисунок 1. «Классические» и «неклассические» эффекты гормона D в организме [2].

Витамин D и патофизиология сахарного диабета

Согласно данным современных исследований, все больше доказательств появляется в пользу того что витамин D влияет на метаболизм глюкозы и инсулина, а дефицит витамина D является фактором риска для развития инсулинорезистентности, нарушения толерантности к глюкозе и, как следствие, сахарного диабета 2 типа (СД2).

Проводимые в течение последних десятилетий эпидемиологические исследования предоставили неоспоримые свидетельства ассоциации между недостаточным потреблением витамина D и риском развития сахарного диабета и его осложнений. Важным результатом этих исследований является подтверждение низкого уровня витамина D [25(OH)D] в плазме как независимого фактора риска СД2. Например, в крупномасштабном исследовании «National Health and Nutrition Examination Survey» (NHANES) было показано, что недостаточное потребление витамина Dсвязано с повышенным риском такогосерьёзного осложнения СД2 как периферическая нейропатия (ОР 2,12; 95% ДИ=1.17-3.85). Достоверность ассоциации сохранялась после поправок на демографические факторы, ожирение и сопутствующие заболевания, в том числе СД2 [17].

В рамках крупномасштабного «Исследования Здоровья Медсестер» («Nurses' Health Study», США), было проведено сравнение группы из 608 женщин с впервые выявленным СД2 и контрольной группы из 559 женщин без диабета. После корректировки на другие факторы риска, более высокие уровни 25(OH)D в плазме крови были ассоциированы с более низким риском СД2. При сравнении подгруппы с самыми высокими уровнями 25(OH)D (более 33 нг/мл) с подгруппой с самыми низкими уровнями 25(OH)D (менее 14 нг/мл), риск СД2 снижался почти в 2 раза (ОР 0.52; 95% ДИ=0.33-0.83) [18].

В популяционной когорте 2465 европейцев уровни 25(OH)D в сыворотке были низкими (<50 нмоль/л) у 29% и очень низкими (<37 нмоль/л) у 11% обследованных. После внесения поправок на пол, возраст, географический регион проживания, уровень образования, курение, индекс массы тела (ИМТ), физическую активность, общую калорийность питания, риск сахарного диабета был значимо связан с более низкими уровнями 25(OH)D в плазме крови. Участники с уровнями 25(OH)D более 80 нмоль/л в два раза реже страдали сахарным диабетом (ОР 0.5; 95% ДИ=0.3-0.9) по сравнению с участниками, имевшими низкие уровни 25(OH)D (менее 37 нмоль/л) [19].

Накопленный объем исследований приемлемого качества настолько высок, что позволил провести ряд мета-анализов ассоциации между дефицитом витамина D в организме и риском метаболических нарушений (к которым относятся метаболический синдром и сахарный диабет 2-го типа). Мета-анализ 28 исследований (n=99745) показал, что среди участников в квартиле с самыми высокими уровнями 25(OH)D в сыворотке отмечено снижение риска кардиометаболических расстройств (СД2 и метаболического синдрома) на 43% (ОР 0.57; 95% ДИ=0.48-0.68) [20]. Мета-анализ 11 наблюдательных исследований (3612 случаев СД2, всего 59325 участников) показал, что уровни 25(ОН)D в самом высоком квартиле соответствовали снижению риска СД2 на 41% (ОР 0.59; 95% ДИ=0.52-0.67) [21]. Мета-анализ 16 кросс-секционных исследований показал, что при увеличении уровней 25(OH)D в сыворотке крови на каждые 25 нмоль/л риск метаболического синдрома снижался на 13% (ОР 0.87; 95% ДИ=0.83-0.92, p <0.001) [22].

Изучение роли дефицита витамина D в патогенезе СД2 началось с открытия рецептора витамина D (VDR) в бета-клетках поджелудочной железы. В настоящее время можно выделить несколько возможных механизмов влияния витамина D на патогенез СД2 (Рисунок 2).

Рисунок 2. Механизмы влияния дефицита витамина D на патогенез СД2

Влияние витамина D на бета-клетки и секрецию инсулина

Витамин D может воздействовать на бета-клетку поджелудочной железы двумя возможными путями: либо непосредственно индуцирует секрецию инсулина бета-клетками, за счет увеличения внутриклеточного уровня кальция с помощью неселективных потенциал-зависимых кальциевых каналов, или опосредованно активирует кальций-зависимую эндопептидазу бета-клеток, которая преобразует проинсулин в активный инсулин [23]. Кроме того, витамин D участвует в механизмах промоции гена инсулина человека и обеспечивает активацию его транскрипции [8,9].

Влияние витамина D на чувствительность тканей к инсулину (инсулинорезистентность)

Инсулинорезистентность является признанным фактором в патогенезе СД2. Витамин D может влиять на чувствительность тканей к инсулину либо непосредственно, стимулируя экспрессию рецепторов инсулина в клетках [24], как было показано в исследовании in-vitro c культурой промоноцитов человека, подвергающихся воздействию активного метаболита витамина D, что приводило к повышенной экспрессии мРНК инсулиновых рецепторов и увеличению транспорта глюкозы в клетку в 1,3 раза по сравнению с контрольной культурой клеток [25], либо косвенно, за счет увеличения внеклеточного кальция и, таким образом, повышения притока кальция внутрь клетки в инсулин-зависимых тканях, который необходим для инсулин-опосредованных внутриклеточных процессов [7, 24]. С другой стороны, витамин Dнаходится в тесной взаимосвязи с половыми стероидами, которые также влияют на экспрессию генов инсулинового рецептора и его чувствительность [26]. Половые гормоны являются важнейшими активаторами гена инсулинового рецептора, а тестостерон у обоих полов обеспечивает метаболизм мышечной ткани - основного места утилизации глюкозы в организме. Существует точка зрения, что дефицит витамина D, приводя к дефициту половых гормонов, способствует нарушению соотношения жирозапасающих (пролактин, инсулин, кортизол) и жиросжигающих (гормон роста, катехоламины, половые гормоны, тиреоидные гормоны) факторов, а возникшее и прогрессирующее ожирение уменьшает уровень циркулирующего в крови 25(ОН)D за счет повышенного захвата жировой тканью и снижения скорости гидроксилирования в печени за счет жирового гепатоза, что формирует своеобразный «порочный круг патогенеза», характерный для СД 2 типа (Рисунок 3) [3]. При этом пациенты с ожирением часто избегают солнечного света, который необходим для синтеза витамина D в коже, так как страдают соматическими заболеваниями (прежде всего, сердечно-сосудистыми), не позволяющими им долго находиться под прямыми лучами Солнца [4]. И сегодня существуют доказательства того, что низкий уровень витамина D может рассматриваться как независимый предиктор формирования и прогрессирования ожирения, ведущего к инсулинорезистентности и СД 2 типа, который ранее правильнее назывался «диабетом тучных» [5,6].

Рисунок 3. Дефицит витамина D и ожирение «порочный круг»

Влияние витамина D на секрецию паратгормона

В связи с увеличением распространенности нарушенной толерантности к глюкозе и СД2 у больных с первичным гиперпаратиреозом [27], было высказано предположение, что, может быть, дефицит витамина D, путем индукции вторичного гиперпаратиреоза, может способствовать развитию и прогрессированию СД 2 типа. При дефиците витамина D повышается сывороточная концентрация паратгормона (ПТГ), который, в свою очередь, может подавлять чувствительность инсулинового рецептора и увеличивать риск развития метаболического синдрома и СД2, что было показано в перекрестном исследовании 2007 года в мужской когорте пациентов [28].

Дефицит витамина D и воспаление

Одна из существующих гипотез патогенеза СД2 основана на воспалительных факторах, способствующих нарушению секреции инсулина за счет повреждения и преждевременного апоптоза бета-клеток с одной стороны и развития инсулинорезистентности с другой. Помимо рецепторов к 1,25(ОН)₂D (VDR)в бета-клетках поджелудочной железы был также обнаружен Са-связывающий белок кальбиндин (один из эффекторов витамина D), посредник транспорта кальция, одновременно играющий важную роль и в защите клеток различных тканей от патологического апоптоза (программируемой клеточной смерти) [29]. В частности, кальбиндин способствует защите бета-клеток поджелудочной железы, что подтверждается экспериментальными исследованиями на линях мышей с делециями гена кальбиндина [30]. Витамин D также оказывает существенное влияние на синтез некоторых воспалительных цитокинов, препятствуя транскрипции ряда генов цитокинов или подавляя факторы транскрипции, участвующие в генерации цитокинов [31]. Таким образом, витамин Dоказывает мощное модулирующее действие на иммунную систему, а дефицит витамина D может вызывать системный воспалительный ответ, который способен индуцировать инсулинорезистентность [10,11].

Распространенность дефицита витамина D. Целевые значения витамина D: что считать нормой, а что – патологией?

По оценкам ряда исследователей из разных стран, более половины населения мира имеет дефицит витамина D [32]. Один из значимых для современной медицины вопросов, касающихся витамина D, заключается в том, как правильно этот дефицит определять.

Сывороточная концентрация 25(OH)D является лучшим показателем статуса витамина D, поскольку отражает суммарное количество витамина D, производимого в коже и получаемого из пищевых продуктов и пищевых добавок, и имеет довольно продолжительный период полураспада в крови - порядка 15 дней [33]. Существуют некоторые разногласия среди экспертов относительно «нормы» 25(OH)D достаточной для поддержания здоровья человека. В некоторых случаях для оценки референсного интервала используется анализ уровней витамина D в заведомо здоровой популяции с расчетом 95-го перцентиля. Однако, ввиду высокой распространенности дефицита витамина D даже в «здоровой» популяции, этот метод не является оправданным.

Дефицит витамина D, включая мнение экспертов Международного эндокринологического общества [34], определяется как уровни 25(OH)D в сыворотке крови менее 20 нг/мл. Многие эксперты считают, что уровни между 20-30 нг/мл должны расцениваться как «недостаточность» витамина D, а оптимальный уровень - более 30 нг/мл [35, 36, 37]. Однако, уже сейчас существует целый ряд исследований, демонстрирующих значительные преимущества в отношении здоровья и качества жизни при достижении более высоких уровней 25(OH)D [37, 38]. Согласно рекомендациям «The Vitamin D Society», канадского общества экспертов по изучению витамина D (http://www.vitamindsociety.org/benefits.php), оптимальным уровнем 25(OH)D в сыворотке крови можно считать 100 – 150 нмоль/л (40 – 60 нг/мл). Только достижение такой концентрации 25(OH)D позволит снизить риск возраст-ассоциированных заболеваний, таких как остеопороз, СД 2 типа, различные виды онкологических заболеваний и увеличить продолжительность жизни.

На фармацевтическом рынке в настоящее время имеется несколько препаратов витамина D. Одним из наиболее интересных считается МИНИСАН® - оригинальный препарат финской компании Verman. Удобны в применении жевательные таблетки препарата, содержащие по 400 МЕ натурального жирорастворимого витамина D3. Таблетки разрешены к применению у детей от 3 лет и взрослых. А для детей более раннего возраста МИНИСАН® выпускается в каплях.

В настоящее время дефицит витамина D представляет собой пандемию, затрагивающую большую часть общей популяции. В группе риска по развитию дефицита витамина D находятся дети, беременные женщины, пожилые люди, люди с ограниченным пребыванием на солнце (менее 2-х часов в день), люди с ожирением, с заболеваниями, сопровождающимися нарушением всасывания жиров, а также население стран, расположенных выше 35 градуса северной щироты (вся территория России), когда из-за более острого угла падения солнечных лучей и их рассеивания в атмосфере в период с ноября по март кожа практически не вырабатывает витамин D, вне зависимости от времени, которое проводится человеком на солнце [39]. Низкое содержание витамина D в большинстве продуктов питания, само по себе, представляет риск дефицита данного витамина, развитие которого становится еще более вероятным при аллергии на молочный белок, непереносимости лактозы и вегетарианстве [40].

Таким образом, восполнение дефицита витамина D с помощью препаратов витамина D в настоящее время является практически необходимым условием достижения и поддержания нормальной концентрации 25(OH)D в сыворотке крови. Согласно рекомендациям международных экспертов, для профилактики и лечения дефицита витамина D применяется колекальциферол, или витамин D3, реже используются препараты эргокальциферола, витамина D2 [34]. Подбор оптимальной дозы витамина D проводится в зависимости от исходной концентрации 25(OH)D в сыворотке крови, измерение которой является обязательным компонентом подбора начальной дозы и исследования достаточности компенсации дефицита на фоне проводимой терапии.

В различных странах, рекомендуемое суточное потребление витамина D составляет 400-600 МЕ/сут для взрослых. В настоящее время ведется активное обсуждение необходимости повышения суточной дозировки витамина D до 2000-4000 МЕ/сут, а для терапии ожирения и СД 2 типа могут потребоваться дозы порядка 6000 – 10 000 МЕ/сут [34, 41]. В некоторых источниках литературы вместо Международных единиц предлагаются микрограммы. Для этого применяется формула: 1 МЕ = 0,025 мкг, или 1 мкг = 40 МЕ.

Заключение

В целом, следует отметить, что в настоящее время проблеме дефицита/недостаточности витамина D с точки зрения патогенетических взаимоотношений с СД уделяется недостаточное внимание, хотя обе метаболические проблемы сегодня идут рука об руку и между ними не может не быть связи.

Распространенность сахарного диабета и ожирения продолжает расти во всем мире, захватывает все более молодой возраст, а современные методы терапии СД не приносят соответствующих результатов в отношении продолжительности и качества жизни больных СД.

Согласно результатам современных эпидемиологических исследований, нет основания сомневаться в наличии взаимосвязи столь высокой распространенности СД и дефицита витамина D в популяции. ВитаминDхарактеризуется широким спектром воздействия на молекулярную физиологию клеток и тканей. Приведенные нами данные экспериментальных и клинических исследований, указывают на многочисленные свидетельства из различных смежных областей современных биологии и медицины, подтверждающие целесообразность использования витамина D для терапии и в профилактики сахарного диабета.

Список литературы

1. Шварц Г.Я. Витамин Д и Д–гормон. М.: Анахарсис, 2005, 152 с.

2. Castro LC. The vitamin D endocrine system. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2011;55(8):566-575.

3. Wortsman J, Matsuoka LY, Chen TC, Lu Z, Holick MF. Decreased bioavailability of vitamin D in obesity. Amer J Clin Nutr. 2000;72: 690–693.

4.Compston JE, Vedi S, Ledger JE, Webb A, Gazet JC, Pilkington TR. Vitamin D status and bone histomorphometry in gross obesity. Amer J Clinical Nutr. 1981;34: 2359–2363.

5. Hahn S, Haselhorst U, Tan S, Quadbeck B, Schmidt M, Roesler S, Kimmig R, Mann K, Janssen OE. Low serum 25-hydroxyvitamin D concentrations are associated with insulin resistance and obesity in women with polycystic ovary syndrome. Exper Clin Endocrinol Diab. 2006; 114: 577–583.

6. Kamycheva E, Joakimsen RM, Jorde R. Intakes of calcium and vitamin D predict body mass index in the population of Northern Norway. J Nutr.2003;133:102–106.

7. Pittas AG, Lau J, Hu FB, Dawson-Hughes B. The role of vitamin D and calcium in type 2 diabetes. A systematic review and metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92: 2017–2029.

8. Maestro B, Da´vila N, Carranza MC, Calle C. Identification of a vitamin D response element in the human insulin receptor gene promoter. J Steroid Biochem Molecul Biol. 2003; 84: 223–230.

9. Maestro B, Molero S, Bajo S, Da´vila N, Calle C. Transcriptional activation of the human insulin receptor gene by 1,25-dihydroxyvitamin D(3). Cell Biochem Function. 2002; 20:227–232.

10. Bikle D. Nonclassic actions of vitamin D. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 26–34.

11. Shoelson SE, Herrero L., Naaz A. Obesity, inflammation, and insulin resistance. Gastroenterol. 2007;132: 2169–2180.

12.Bischoff-Ferrari HA, Burckhardt P, Quack-Loetscher K, Gerber B, I'Allemand D, Laimbacher J, Bachmann M, Rizzoli R. Vitamin D deficiency: Evidence, safety, and recommendations for the Swiss population. Report written by a group of experts on behalf of the Federal Commission for Nutrition (FCN) 2012. http://www.iccidd.org/p142000804.html.

13.Калинченко С.Ю., Пигарова Е.А., Гусакова Д.А., Плещева А.В. Витамин D и мочекаменная болезнь. Consilium Medicum. 2012. Т. 14. № 12. С. 97-102.

14.Snijder M. Adiposity in relation to vitamin D status and parathyroid hormone levels: a population-based study in older men and women. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 4119-4123.

15.Ford ES, Ajani UA, et al Concentrations of serum vitamin D and the metabolic syndrome among U.S. adults. Diabetes Care. 2005; 28:1228-1230.

16.Forouhi NG, Luan J, et al. Baseline serum 25-hydroxy vitamin d is predictive of future glycemic status and insulin resistance: the Medical Research Council Ely Prospective Study 1990-2000. Diabetes. 2008; 57: 2619-2625.

17.Soderstrom LH, Johnson SP, Diaz VA, Mainous AG 3-d. Association between vitamin D and diabetic neuropathy in a nationally representative sample: results from 2001-2004 NHANES. Diabet Med. 2012; 29(1):50-55.

18.Pittas AG, Sun Q, Manson JE. Plasma 25-hydroxyvitamin D concentration and risk of incident type 2 diabetes in women. Diabetes Care. 2010; 33(9):2021-2023.

19.Brock KE, Huang WY. Diabetes prevalence is associatedwith serum 25-hydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D in US middle-aged Caucasian men and women: a cross-sectional analysis within the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial. Br J Nutr. 2011; 106(3):339-344.

20.Parker J, Hashmi O, Dutton D, Mavrodaris A. Levels of vitamin D and cardiometabolic disorders: systematic review and meta-analysis. Maturitas. 2010; 65(3):225-236.

21.Forouhi NG, Ye Z. Circulating 25-hydroxyvitamin D concentration and the risk of type 2 diabetes: results from the European Prospective Investigation into Cancer (EPIC)-Norfolk cohort and updated meta-analysis of prospective studies. Diabetologia. 2012; 55(8):2173-2182.

22.Ju SY, Jeong HS, Kim do H. Blood vitamin D status and metabolic syndrome in the general adult population: a dose-response meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99(3):1053-1063.

23.Billaudel BJ, Faure AG, Sutter BC. Effect of 1,25dihydroxyvitamin D3 on isolated islets from vitamin D3-deprived rats. Am J Physiol. 1990; 258 (4 Pt 1):E643-648.

24.Mathieu C, Gysemans C. Vitamin D and diabetes. Av Diabetol. 2006; 22(3):187-193.

25.Maestro B, Campion J, Davila N, Calle C. Stimulation by 1,25-dihydroxyvitamin D3 of insulin receptor expression and insulin responsiveness for glucose transport in U-937 human promonocytic cells. Endocr J. 2000; 47(4):383-391.

26.Nimptsch K, Platz EA, Willett WC,Giovannucci E. Association between plasma 25-OH vitamin D and testosterone levels in men. Clin Endocrinol (Oxf) 2012; 77(1):106-112.

27.Procopio M, Magro G, Cesario F, Piovesan A, Pia A, Molineri N, et al. The oral glucose tolerance test reveals a high frequency of both impaired glucose tolerance and undiagnosed Type 2 diabetes mellitus in primary hyperparathyroidism. Diabet Med 2002;19:958 – 961.

28.Reis JP, von Mühlen D, Kritz-Silverstein D, Wingard DL, Barrett-Connor E. Vitamin D, parathyroid hormone levels, and the prevalence of metabolic syndrome in community-dwelling older adults. Diabetes Care. 2007; 30(6):1549-1555.

29.Sooy K, Schermerhorn T, Noda M et al. Calbindin-D (28k) controls [Ca(2+)](i) and insulin release. Evidence obtained from calbindin-D(28k) knockout mice and beta cell lines. J Biol Chem. 1999; 274(48):34343-34349.

30.Christakos S, Dhawan P, Benn B, Ajibade D, Dhawan K, Joshi S. Vitamin D: molecular mechanism of action. Ann N Y Acad Sci. 2007; 1116:340-348.

31.Gysemans CA, Cardozo AK, Callewaert H, et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 modulates expression of chemokines and cytokines in pancreatic islets: implications for prevention of diabetes in non-obese diabetic mice. Endocrinology. 2005; 146(4):1956-1964.

32.Mithal A. Treatment of vitamin D deficiency. Endocrine case management ICE/ENDO 2014 Meet-the professor, Endocrine society 2014 pp.37-39.

33.Jones G. Pharmacokinetics of vitamin D toxicity. Am J Clin Nutr 2008; 88:582S-586S.

34.Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, Murad MH, Weaver CM; Endocrine Society. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96(7):1911-1930.

35.Dawson-Hughes B, Mithal A, Bonjour JP, et al.: IOF position statement: vitamin D recommendations for older adults. Osteoporos Int. 2010; 21(7): 1151-1154.

36.Gómez de Tejada Romero MJ, Sosa Henríquez M, Del Pino Montes J, Jódar Gimeno E, Quesada Gómez JM et al. Position document on the requirements and optimum levels of vitamin D. Rev Osteoporos Metab Miner. 2011;1:53-64.

37.Bischoff-Ferrari HA, Giovannucci E, Willett WC, Dietrich T, Dawson-Hughes B. Estimation of optimal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes. Am J Clin Nutr. 2006; 84(1):18–28.

38.Pludowski P, Holick MF, Pilz S, Wagner CL, Hollis BW, Grant WB, Shoenfeld Y, Lerchbaum E, Llewellyn DJ, Kienreich K, Soni M. Vitamin D effects on musculoskeletal health, immunity, autoimmunity, cardiovascular disease, cancer, fertility, pregnancy, dementia and mortality-a review of recent evidence. Autoimmun Rev. 2013; 12(10):976-989.

39.Chen TC, Chimeh F, Lu Z, Mathieu J, Person KS, Zhang A, Kohn N, Martinello S, Berkowitz R, Holick MF. Factors that influence the cutaneous synthesis and dietary sources of vitamin D. Arch Biochem Biophys. 2007; 460(2):213-217.

40.Institute of Medicine, Food and Nutrition Board. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Washington, DC: National Academy Press, 2010.

41.Wortsman J, Matsuoka LY, Chen TC, Lu Z, Holick MF. Decreased bioavailability of vitamin D in obesity. American Journal of Clinical Nutrition. 2000; 72(3):690–693.