Оптимизация противовирусной терапии гриппа у взрослых и детей

Оптимизация противовирусной терапии гриппа у взрослых и детей

Исаков В.А.¹, Беляева Т.В.¹, Афанасьева О.И.²

1 Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Российская Федерация

2 НИИ гриппа, Санкт-Петербург, Российская Федерация

Многими авторами доказана высокая эффективность инозина пранобекс в терапии и профилактике гриппа и других

острых респираторных инфекций у детей и взрослых с учетом различных сопутствующих заболеваний. Наряду с поло-

жительной клинической динамикой отмечается отчетливый иммуномодулирующий эффект.

Ключевые слова: вирусы гриппа, иммунитет, эффективность лечения, инозин пранобекс.

Одной из важных медико-социальных проблем здравоохранения является высокая заболеваемость гриппом

и другими острыми респираторными инфекциями (ОРИ), которые обусловлены более чем 250 вирусами. В период

эпидемий гриппа, особенно вызванных новыми разновидностями вирусов, регистрируют значительное число

больных тяжелыми и осложненными формами заболевания. Это требует своевременного проведения комплекса организационно-противоэпидемических, профилактических и экстренных лечебных мероприятий.

Вирусы гриппа, поражая различные органы и системы, в среднем у 5% больных вызывают тяжелые гипертоксические формы. Летальность при гриппе среди госпитализированных взрослых больных, несмотря на определенные успехи интенсивной терапии, остается

достаточно высокой (до 2,5%). Наиболее часто течение гриппа и ОРИ осложняет пневмония, которую регистрируют у 2–17% всех больных гриппом и у 15–46,3% госпитализированных пациентов.

Современный этап эпидемического процесса при гриппе характеризуется одновременной циркуляцией

двух подтипов вируса гриппа А (Н1N1 и Н3N2), имеющих сходное антигенное строение с возбудителями предыдущих эпидемий, и вируса гриппа типа В. Возникновение в 2009 г. пандемии гриппа связано с распространением в природе высоко патогенных штаммов А (H5N1) и пан-

демического вируса А (Н1N1) pdm, против которых население оказалось неиммунным [1].

В современной клинической практике известные этиотропные противогриппозные лекарственные средства (химиопрепараты) делятся на 3 группы: блокаторы М2-каналов вируса гриппа А (амантадин, римантадин); ингибиторы нейраминидазной активности вируса гриппа (осельтамивир, занамивир) и другие препараты.

Действие противовирусного химиопрепарата направлено на конкретный, узкий этап (стадию) репликационного цикла вируса. Лечение больных гриппом представляет определенные трудности в связи с недостатками химиопрепаратов: формирование резистентности штаммов

вируса к лекарственным средствам, терапевтический эффект сохраняется только на фоне приема препарата, возможны побочные реакции [2].

Основными антигенами вируса гриппа являются гемагглютинин (НА) и нейрамидидаза (NА). Наиболее существенный вклад в патогенность вирусов гриппа А вносят белки HA — PB1, PB2, NS1. Кроме этого, 2 белка (NA, M2) связаны с развитием устойчивости вирусов к противовирусным препаратам. Вирус А (H1N1)pdm, в отличие от своих предшественников, изолятов 1918 г. и вирусов A (H5N1), содержит в геноме 2 очевидных

дефекта, которые позволяют отнести пандемический  вирус А (H1N1)pdm к умеренно патогенным. Однако анализ структуры НА и NА пандемического вируса позволил обнаружить в структуре НА «подвижные» детерминанты, с которыми связывают особенности течения тяжелых, осложненных форм гриппа, с высокой вероятностью летального исхода. Полагают, что эволюция этого вируса может идти по пути восстановления некоторых

признаков патогенности, что будет означать переход вируса гриппа А (H1N1)pdm в категорию высоко патогенных [3].

Вирус А (H1N1)pdm обладает способностью к индукции «цитокинового каскада» («шторма»), который является опасным фоном для развития тяжелого гриппа.

Пандемический штамм А (Н1N1)pdm высоко пневмотропен, с низкой иммуногенной активностью, может проявлять нейровирулентные свойства [4].

Противовирусная защита организма обеспечивается различными механизмами, в т. ч. и механизмами неспе цифической резистентности. Своеобразие

неспецифических механизмов определяется ведущей ролью ряда факторов: клеточная и тканевая невосприимчивость, температурная инактивация вирусов, система интерферонов (ИФН), гуморальные -ингибиторы сыворотки крови [5]. Особое значение придают системе мононуклеарных фагоцитов, нейтрофилам, естественным киллерам и др. При этом различные реакции иммунитета и неспецифической защиты находятся

в согласованном взаимодействии. Большое значение в выздоровлении от вирусных инфекций имеет состояние Т клеточного звена иммунитета. Особую опасность представляет способность ряда вирусов блокировать первичный неспеци фический иммунный ответ фагоцитов и подавлять синтез ИФН, что способствует углублению иммунодефицита (угнетение функции макрофагов и нейтрофилов, блокада рецепторов фактора некроза опухолей, лимфоцитопения, нарушение механизмов клеточной дифференцировки в системе Т и В лим фоцитов) [5, 6].

Гриппозная инфекция у детей и взрослых угнетает клеточный иммунитет, но не препятствует образованию специфических противогриппозных антител. Грипп также подавляет факторы неспецифической и специфической противобактериальной защиты: снижается титр лизоцима, комплемента и пропердина в крови больных.

Тяжелые и осложненные формы гриппа и ОРИ протекают с развитием транзиторной Т клеточной иммуносупрессии, снижением функциональной активности натуральных киллеров, фагоцитарной и метаболической активности нейтрофилов периферической крови, повышением

содержания сывороточных иммунных комплексов, наличием ИФН-дефицита [6–8].

Грипп у детей в последнее десятилетие, сохраняя свои основные проявления, в каждую из эпидемий приобретает ряд существенных особенностей, заключающихся в неодинаковой тяжести и продолжительности клинических синдромов. Как показывают наблюдения, в разные эпидемические сезоны (в нашей стране и за рубежом), возраст госпитализированных заметно варьирует, а число детей с хронической патологией и другими отклонениями в состоянии здоровья неуклонно растет. Нередко регистрируют микст-вирусные ОРИ.

Поражения центральной нервной, дыхательной и сердечно-сосудистой системы, хроническая патология ЛОР-органов, рахит, обменные нарушения и прочее, на фоне незрелости иммунной системы ребенка могут изменять «классическую» картину гриппа, являясь предикторами тяжелого и продолжительного течения заболевания. К группе риска относятся также дети раннего возраста и часто и длительно болеющие дети, у которых грипп не всегда протекает в классической форме, а генетически детерминированный «поздний иммунологический старт» и возрастные ограничения в применении современных противовирусных средств обусловливают развитие тяжелых и осложненных форм заболевания [9]. В течение 1–1,5 мес от начала инфекционного процесса возможно развитие постгриппозного астенического синдрома у 40–60% больных, который сохраняется на протяжении 3–4 мес. Подробно клиническая картина и терапия современного гриппа у детей описана в научных публикациях [7, 8, 10].

Лечение гриппа предусматривает раннее назначение специфических противовирусных химиопрепаратов (прямых ингибиторов репликации), снижая уровень виремии. После купирования острых симптомов болезни возможно применение индукторов ИФН с целью стимуляции процессов активации иммунитета и сероконверсии. Используют патогенетические и симптоматические средства. Ингибиторы вирусной нейраминидазы нового

поколения ланинамивир и перамивир не зарегистрированы в Российской федерации, а существующая вакцинопрофилактика гриппа имеет ограниченные перспективы. Актуальным является активизация естественного иммунитета индукторами ИФН и иммуномодуляторами, в частности, инозином пранобекс (Изопринозин производства компании «тева», Израиль). 1 таблетка препарата содержит 500 мг инозина пранобекс. Химическая структура: комплекс инозина и диметиламино-2-пропанол р-ацетамидо-бензоата в соотношении 1:3. После приема препарата внутрь в дозе 1,5 г максимальная концентрация инозина достигается через 1 ч. Инозин пранобекс зарегистрирован в России как иммуностимулирующее средство с противовирусным действием и разрешен для применения на территории Российской Федерации, в т. ч. в педиатрической практике (Регистрационное удостоверение П № 15167/01 от 10.05.2007, выданное Федеральной Службой по надзору в сфере здравоохранения и соци ального развития).

Препарат имеет широкий спектр действия, подавляет репликацию ДНК- и РНК-вирусов посредством связывания с рибосомой клетки и изменения ее стереохимического строения, а также блокирует их репродукцию путем повреждения генетического аппарата.

Иммуномодулирующее действие: стимулирует функции Т лимфоцитов (в частности, Т хелперов), естественных клеток-киллеров. Увеличивает продукцию интерлейкинов, стимулирует фагоцитоз и синтез антител. Препарат обладает бифункциональными свойствами: доказанной

противовирусной и иммуномодулирующей активностью.

Инозин пранобекс высоко эффективен при лечении и профилактике вирусных инфекций у пациентов с нормальной и ослабленной иммунной системой: при гриппе и ОРИ, кори, гепатитах, герпетической и папилломавирусной инфекции, паротите, цитомегаловирусной

инфекции и инфекции вирусом Эпштейна–Барр и др.

Доза препарата назначается индивидуально, в зависимости от характера течения и степени тяжести заболевания (Инструкция МЗиСР РФ, изменения от 29.04.2011).

Суточная доза составляет: взрослым — 50 мг/кг массы тела в 3–4 приема; детям с 3 лет — 50–100 мг/кг массы тела в 3–4 приема. Курс лечения при ОРИ — 5–8 дней.

Противопоказания: подагра, аритмии, почечная недостаточность, мочекаменная болезнь, беременность, кормление грудью. Может наблюдаться транзиторное увеличение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и в моче, которая нормализуется в ходе лечения или через несколько дней после его окончания и не является показанием для отмены препарата. Форма выпуска — таблетки № 20, 30 и 50, содержащие по 0,5 г

активного вещества.

На моделях гриппозной инфекции инозин пранобекс показал неспецифическую эффективность при гриппе человека типа А (использовали сезонный — вирусы гриппа A (H1N1, H3N2) и пандемический — H1N1 штаммы вирусов гриппа А и В, в т. ч. римантадинустойчивых штаммов (в отличие от римантадина), гриппе птиц подтипа A (H5N2), при ОРИ, вызванных аденовирусами, респираторно-синцитиальным вирусом и вирусами

парагриппа [10]. Эффективность препарата сопоставима с таковой Арбидола, но безопасность несравнимо выше (цитотоксичность у Изопринозина в 17 раз ниже). Инозин пранобекс, в отличие от других иммуномодуляторов, имеет наиболее высокий уровень доказательности исследований (уровень А).

Постмаркетинговые клинические наблюдения, проведенные за 2503 детьми в возрасте от 1 года и старше с ОРИ в сезон февраль–май 2007 г. в 13 городах России с участием 121 врача доказали, что препарат обладает статистически значимой лечебно-профилактической эффективностью, в т. ч. при наличии осложненного преморбидного фона. Так, при профилактическом режиме назначения инозина пранобекс снижалась частота новых

эпизодов ОРИ. Снижалась степень тяжести и укорачивалась длительность симптомов ОРИ при назначении его в лечебном режиме на фоне восстановления морфофункциональной потенции иммунной системы [10, 11].

В работе Н. С. Парамоновой и О. А. Волковой [12] также продемонстрирована профилактическая эффективность инозина пранобекс со снижением частоты и продолжительности эпизодов ОРИ. После применения препарата число детей, перенесших первичные и повторные эпизоды ОРИ, уменьшилось в 3,5 раза по сравнению с аналогичным показателем в контрольной группе.

Подтверждением лечебно-профилактической эффективности инозина пранобекс является более легкое течение ОРИ, снижение частоты развития осложнений (острый бронхит, пневмония и отит) в 3–4 раза.

Доказана эффективность препарата и для профилактики респираторных инфекций у детей в возрасте 4–15 лет с аллергическими болезнями и частыми ОРИ [13]. Под наблюдением находились 37 детей с атопической бронхиальной астмой, имевших рецидивы ОРИ не менее 5 раз в год. Основная группа (26 детей) дополнительно к базисной терапии получала инозин пранобекс внутрь в профилактической дозе из расчета по 50 мг/кг

в сут на 2 приема в день в течение 14 дней. Группу сравнения составили 11 детей, не получавшие препарат.

В течение 12 мес после лечения в обеих группах учитывали частоту интеркуррентных ОРИ, число обострений заболеваний ЛОР-органов, а также среднюю продолжительность острого периода инфекционных заболеваний и обострений бронхиальной астмы. Показано снижение

частоты интеркуррентных ОРИ и сопутствующей инфекционной патологии респираторного тракта у пролеченных больных, а также нормализующее влияние препарата на иммунологические показатели. Кроме того, отмечено снижение заболеваемости инфекциями ЛОР-органов в основной группе детей в 2,2 раза; в группе сравнения заболеваемость изменилась незначительно (р > 0,05).

Полученные результаты профилактической эффективности инозина пранобекс, очевидно, являются следствием ингибирующего влияния препарата на репродукцию возбудителей респираторных инфекций, а также способностью активизировать функцию Тх1 клеток, повышая неспецифическую резистентность организма к инфекциям у детей с бронхиальной астмой и другими аллергическими болезнями.

Имеется также опыт применения инозина пранобекс в лечении и профилактике гриппа, ОРИ, герпетической и папилломавирусной инфекции. Препарат назначали для лечения 60 подростков и взрослых с гриппом, осложненным пневмонией. В основной группе, насчитывающей

40 пациентов, дополнительно к базисному лечению, применяли инозин пранобекс внутрь по 1,0 г (2 таблетки) 2 раза в день, 14 дней подряд. 20 больных группы сравнения получали лишь базисную терапию. Отмечено достоверное сокращение продолжительности основных симптомов болезни (лихорадка, интоксикация, катаральный синдром), продолжительности койко-дня (табл. 1).

Клинический эффект сопровождался повышением синтеза эндогенных ИФН / и ИФН  лейкоцитами периферической крови. Иными словами, после приема инозина пранобекс отмечалось восстановление резервных возможностей иммунной системы организма по синтезу важных цитокинов, обладающих выраженной противовирусной и иммунорегуляторной активностью (табл. 2).

Инозин пранобекс — пример сочетания значимой клинической эффективности и высокого профиля безопасности. Препарат существенно снижает риск развития осложнений, уменьшает выраженность и длительность основных клинических симптомов гриппа и ОРИ, достоверно повышает интенсивность синтеза ИФН /и ИФН , способствует увеличению абсолютного числа CD3+ и СD4+ лимфоцитов, натуральных киллеров, повы-

шению их функциональной активности. Сокращает число

койко-дней, повышает эффективность базисной терапии.

Таким образом, есть основания рекомендовать

Изопринозин для лечения и профилактики гриппа и дру-

гих респираторных заболеваний у детей и взрослых как

иммунокомпраметированных, так и с сохранной иммун-

ной системой. Препарат не токсичен, хорошо переносит-

ся, его прием возможен с основными лекарственными

средствами (антибиотики, противовирусные средства,

интерфероны).

1. Коновалова Н. И., Григорьева В. А., Гудкова Т. М. Мониторинг

эволюции вирусов гриппа человека в России как часть системы

подготовки к вероятной пандемии. Вестн. росс. военно-мед. ака-

демии. 2008; 23 (3): 305.

2. Деева Э. Г. Антивирусные препараты для профилакти-

ки и лечения гриппа. Эпидемиол. и вакцинопрофилакт. 2009;

4 (47): 38–43.

3. Грипп: эпидемиология, диагностика, лечение, профилактика.

Под. Ред. О. И. Киселева, Л. М. Цыбаловой, В. И. Покровского. М.:

МИА. 2012. 496 с.

4. Говорин А. Н. Клинические и некоторые патогенетические

аспекты поражения нервной системы при гриппе A (H1N1)/09.

Автореф. дис. … канд. мед. наук. Иркутск. 2012. 21 с.

5. Ершов Ф. И., Романцов М. Г. Лекарственные средства, при-

меняемые при вирусных заболеваниях. Рук-во для врачей. М.:

ГЭОТАР-Медиа. 2007. 363 с.

6. Беляева Т. В., Исаков В. А., Рахманова А. Г. и др. Клиника

и терапия современного гриппа. Метод. рекомендац. для врачей.

С.-Пб. 2009. 106 с.

7. Афанасьева О. И. Клиника, иммунопатогенез и противови-

русная терапия современного гриппа у детей. Автореф. дис. …

докт. мед. наук. С.-Пб. 2012. 43 с.

8. Осидак Л. В., Дриневский В. П., Цыбалова Л. М. и др. Острые

респираторные инфекции у детей и подростков: практ. рук-во для

врачей. 2-е изд. Доп. Под ред. Л. В. Осидак. С.-Пб.: ИнформМед.

2010. 216 с.

9. Кладова О. В., Погодина Т. Ф., Замахина Е. В., Учайкин В. Ф.

Проблема гриппа сегодня и завтра. Детские инфекции. 2007;

6 (3): 54–57.

10. Осидак Л. В., Зарубаев В. В., Образцова Е. В. и др. Изо-

принозин в терапии ОРВИ у часто болеющих детей. Детские

инфекции. 2008; 3: 35–41.

11. Елисеева М. Ю., Царев В. Н., Масихи К. Н. и др. Вспомо-

гательная иммунотерапия у пациентов с иммунодефицитом

и часто болеющих детей. Справочн. поликлинич. врача. 2010;

9: 1–8.

12. Парамонова Н. С., Волкова О. А. Проблемы острых респи-

раторных вирусных заболеваний в педиатрии. М.: Медицина.

2006. С. 66–67.

13. Булгакова В. А., Балаболкин И. И., Катосова Л. К. и др. Оценка

эффективности применения иммуномодулятора комбинирован-

ного действия инозина пранобекс для профилактики респира-

торных инфекций у детей с аллергией. Педиатрическая фармако-

логия. 2010; 7: 5: 30–37.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Сроки обследования

Показатели интерферонового статуса

Циркулирующий

интерферон, МЕ/мл

Продукция интерферона in vitro, ME

ИФН / ИФН 

Норма 12–25 85–250 45–110

Инозин пранобекс до лечения (n = 40) 27,2 ± 0,2 76,0 ± 6,2 35,1 ± 4,1

Инозин пранобекс после лечения (n = 40) 20,2 ± 0,5 123,2 ± 7,4* 52,3 ± 2,4*

Базисная терапия до лечения (n = 20) 31,6 ± 2,5 71,8 ± 4,2 31,8 ± 3,2

Базисная терапия после лечения (n = 20) 24,1 ± 1,6 96,2 ± 6,8 43,8 ± 3,6

Таблица 2. Содержание интерферонов в сыворотке крови больных осложненным гриппом, получавших инозин пранобекс

Примечание. ИФН — интерферон. * р < 0,05. Значения представлены в виде средней величины (M) и ошибки (m).

Показатели

Продолжительность симптомов, дни

Базисная терапия (n = 20) Инозин пранобекс (n = 40)

Лихорадка 9,8 ± 0,2 6,9 ± 0,2*

Интоксикация 12,2 ± 0,5 8,5 ± 0,3*

Катаральный синдром 18,6 ± 0,6 14,2 ± 0,25*

Длительность заболевания 28,6 ± 0,4 26,0 ± 0,3

Койко-день 25,0 ± 1,3 21,2 ± 0,9*

Таблица 1. Результаты лечения взрослых больных гриппом, осложненным пневмонией (Исаков В.А. и др., 2001)

Примечание. * р < 0,05. Значения представлены в виде средней величины (M) и ошибки (m).

Источник: Вопросы современной педиатрии 2013, Том 12, №1

Контактная информация:

Исаков Валерий Александрович, доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии с курсом

ВИЧ-медицины СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, руководитель отделения вирусных инфекций

Адрес: 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8, тел.: (812) 499-70-58, e-mail: [email protected]

Статья поступила: 22.01.2013 г., принята к печати: 01.02.2013 г.